2017中西医助理医师_药理学章节解析：第二章药物代谢动力学_第2页

　　第二节　　药物的体内过程

　　一、吸收

　　药物自用药部位进入血液循环的过程称为吸收(absorption)，药物只有经过吸收后才能发挥全身作用。有些药物只要求产生局部作用，则不必吸收。

　　(一)口服

　　口服是最常用的给药途径，因为给药方便，且大多数药物能成分吸收。胃肠道的广泛吸收面、内容物的拌和作用以及小肠内适中的酸碱性(pH5-8)对药物解离影响小等因素均有利于药物的吸收。

　　大多数药物在胃肠道内是以简单扩散方式被吸收的。

　　首关消除(first pass elimination)，从胃肠道吸收进入门静脉系统的药物在到达全身血循环前必先通过肝脏，如果肝脏对其代谢能力很强或由胆汁排泄的量很大，则使进入全身血循环的有效药物量明显减少，这种作用称为首关消除。有的药物在被吸收进入肠壁细胞内而被代谢一部分也属首关消除。首关消除也称首关代谢(first pass metabolism)或首关效应(first-pass effect)。

　　舌下给药可在很大程度上避免首关消除，直肠给药也可在一定程度上避免。

　　胃肠道外给药时，在到达作用部位或靶器官前，可在肺内排泄或代谢一部分药物，这也是一种首关消除，肺也因而成为一首关消除器官。

　　(二)吸入

　　由于肺泡表面积很大，肺血流量丰富，因此，只要具有一定溶解度的气态药物即能经肺迅速吸收。

　　(三)局部给药

　　局部用药的目的是在皮肤、眼、咽喉等部位产生局部作用。

　　(四)舌下给药

　　舌下给药可避免口服被肝脏迅速代谢，如硝酸甘油口服被胃肠道吸收后通过肝脏时被代谢失活达90%，只有少数药物能到达全身循环。舌下给药，由血流丰富的颊粘膜吸收，可直接进入全身循环。

　　(五)注射给药

　　静脉注射给药避开了吸收屏障而直接入血，故发挥作用快。但因其以很高的浓度、极快的速度到达靶器官，故也最危险。

　　二、分布

　　药物一旦被吸收进入血循环内，便可能分布到机体的各个部位和组织。药物吸收后从血循环到达机体各个部位和组织的过程称为分布(distribution)。药物在体内的分布受很多因素影响，包括药物的脂溶性、毛细血管通透性、器官和组织的血流量、与血浆蛋白和组织蛋白的结合能力、药物的pKa和局部的pH值、药物载体的数量和功能状态、特殊组织膜的屏障作用等。

　　(一)血浆蛋白结合率

　　大多数药物在血浆中可与血浆蛋白不同程度的结合而形成结合而形成结合型药物(bound drug)，它与未结合的游离型药物(free drug)同时存在于血液中，并以一定的百分数的结合率达到平衡。弱酸性药物主要与白蛋白结合，弱碱性药物除了可与白蛋白结合外，还常与脂蛋白及a1-酸性蛋白结合。

　　上式表明决定血浆蛋白结合率的因素为解离型药物浓度、血浆蛋白量和药物与血浆蛋白的亲和力，即解离常数KD值的大小。

　　结合型药物DP不能跨膜转运，因此成为药物在血液中的一种暂时贮存形式，但因为结合是可逆的，当血浆中游离型的药物浓度随着分布、消除而降低时，结合型药物可释放出游离型药物。因此，药物与血浆蛋白的结合影响药物在体内的分布和转运速度以及作用强度和消除速率。

　　药物与血浆蛋白结合的特异性很低，因此，同时应用两个结合于同一位点上的与血浆蛋白结合率都很高的药物，就可发生竞争性置换的相互作用。如抗凝血药华法林99%与血浆蛋白结合，当与保泰松合用时，结合型的华法林被置换出来，使血浆内游离药物浓度明显提高，抗凝作用明显增强，可造成严重的出血，甚至危及生命。

　　(二)器官血流量

　　药物由血液向器官组织的分布速度主要决定于该组织器官的血流量和膜的通透性，如肝、肾、脑等血流丰富的器官药物分布较快，尤其是在分布的早期，随后还可进行再分布(redistribution)

　　(三)组织细胞结合

　　药物与组织细胞结合是由于药物与某些组织细胞成分具有特殊的亲和力，使这些组织中的药物浓度高于血浆游离药物浓度，使药物的分布具有一定的选择性，如碘主要集中在甲状腺，钙沉积于骨骼。多数情况下，药物与组织的结合是药物在体内的一种贮存方式，如硫喷妥钠再分布到脂肪组织。因此，脂肪组织是脂溶性药物的巨大储存库。

　　(四)体液的pH值和药物的解离度

　　细胞内液pH值为7.0，细胞外液为7.4。升高血液pH值可使弱酸性药物由细胞内向细胞外转运，降低血液pH值则使弱酸性药物向细胞内转移，弱碱性药物则相反。

　　(五)体内屏障

　　1. 血脑屏障(blood-brain barrier) 此屏障能阻碍许多大分子、水溶性或解离型药物通过，只有脂溶性高的药物才能以简单扩散的方式通过。

　　2. 胎盘屏障(placental barrier) 胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障称为胎盘屏障。事实上，胎盘对药物的转运并无屏障作用，因为胎盘对药物的通透性与一般的毛细血管无明显差别，几乎所有的药物都能穿透胎盘进入胎儿体内。

　　3. 血眼屏障(blood-eye barrier)吸收入血的药物在房水、晶状体和玻璃体等组织的浓度远低于血液，此现象是由血眼屏障所致，故作用于眼的药物多以局部应用为好。与血脑屏障类似，脂溶性或小分子药物比水溶性或大分子药物容易通过血眼屏障。

　　三、代谢

　　(一)药物代谢的作用

　　药物作为一种异物进入体内后，机体要动员各种机制使药物发生化学结构的改变，即药物的转化(transformation)或称生物转化又称药物代谢(metabolism)，从体内消除，代谢是药物在体内消除的重要途径。

　　(二)药物代谢部位

　　肝脏是最主要的代谢器官。

　　(三)药物代谢步骤

　　药物代谢通常涉及I相反应和II相反应。I相反应通过引入或脱去功能基团使原形药物生成极性增高的代谢产物。若I相反应产物具有足够的极性，则易被肾脏排泄。但许多I相反应产物并不被迅速排泄，而是进入II相反应。在I相反应过程，内源性物质葡萄胎醛酸、硫酸、醋酸、甘氨酸等与I相反应产物形成新的功能基团结合，生成具有高度极性的化合物后经尿排泄。

　　(四)细胞色素P450单氧化酶体系

　　CYP450参与药物代谢的总反应式可用下式表达：

　　DH+NADPH+H++O2 DOH+H2O+NADP+

　　(五)药物代谢酶的诱导和抑制

　　利福平、乙醇、卡马西平可诱导。

　　苯巴比妥、苯妥英自身诱导。

　　四、排泄

　　排泄(excretion)是药物的原形或其代谢物通过排泄器官或分泌器官排出体外的转运过程。药物及其代谢产物主要经尿排泄，其次经粪排泄。挥发性药物主要经肺随呼气体排泄。药物的汁液和乳汁排泄也是药物的排泄途径。

　　(一)肾脏排泄

　　肾脏对药物的排泄方式为肾小球滤过和肾小管分泌，肾小管重吸收是对已经进入尿内药物的回收再利用过程。

　　1. 肾小球滤过 未结合的游离型药物及其代谢产物均可经过肾小球滤过。滤过速度取决于药物分子量和血浆内药物浓度。血浆蛋白结合可延缓滤过速度。肾小球滤过率和药物滤过读有密切关系。

　　2. 肾小管分泌 近曲小管细胞能以主动方式将药物自血浆分泌入肾小管内。除了特异性转运机制分泌葡萄糖、氨基酸外，肾小管细胞具有两种非特异性转运机制分别分泌阴离子(酸性药物离子)和阳离子(碱性药物离子)。

　　3. 肾小管重吸收 肾脏主要在远曲小管以被动扩散的方式对肾小管药物进行重吸收。

　　(二)消化道排泄

　　药物可通过胃肠道壁脂质膜自血浆内以被动扩散方式排入胃肠腔内，位于肠上皮细胞膜上的P-糖蛋白也可直接将药物及其代谢产物直接从血液内分泌排泄入肠道。

　　(三)其他途径的排泄

　　药物也可经过、汗液、唾液和泪液排泄。还有乳汁、皮肤、头发。