2017年临床助理医师《生物化学》复习笔记：第六章脂类代谢_第4页

　　第四节 类脂代谢

　　类脂包括磷脂、糖脂和固醇等，其代谢过程较复杂，下面简略介绍其合成和分解。

　　一.磷脂的代谢

　　(一).磷脂的降解

　　与甘油三酯一样，甘油磷脂和鞘磷脂的降解也是先进行水解，然后水解产物再沿各自不同的途径进一步分解或转化。生物体内存在能使甘油磷脂水解的多种磷脂酶类(phospholipase)，一般可分为磷脂酶A、B、C、D四类，分别作用于磷脂分子中不同的酯键。磷脂酶A1和A2可切下磷脂的脂肪酸部分;磷脂酶C和D专一性水解磷酸酯键;磷脂酶B水解溶血磷脂，也称为溶血磷脂酶。溶血磷脂是磷脂的1位或2位脱去脂酰基后生成的化合物，具有强表面活性，能使红细胞膜或其它细胞膜破坏引起溶血或细胞坏死。

　　磷脂酶A1 广泛分布于动物细胞的溶酶体中(蛇毒及某些微生物中也有)，专一性水解磷脂分子1位酯键，产物是溶血磷脂2。磷脂酶A2 大量存在于蛇毒、蝎毒、蜂毒中，也常以酶原形式存在于动物的胰腺内，作用于2位酯键，产物是溶血磷脂1，故被毒蛇或蜂咬伤后可引起溶血。不过被毒蛇咬伤致命并非溶血所致，主要是蛇毒中含有多种使神经麻痹的蛇毒蛋白。磷脂酶A2在胰腺细胞中以酶原形式存在，可防止细胞内磷脂遭受降解。急性胰腺炎的发生是由于消化液返流入胰腺后磷脂酶A2激活(正常情况下只有进入消化道后才激活)，生成溶血磷脂使胰腺细胞膜破坏、组织坏死所致。磷脂酶B催化溶血磷脂脱去脂肪酸成为甘油磷酸胆碱等化合物，失去溶解细胞膜的作用。磷脂酶C主要存在于细胞膜、蛇毒和细菌中，特异水解3位磷酸酯键，生成甘油二酯及磷酸胆碱等。磷脂酶D催化磷酸与氨基醇之间酯键的水解，产物是磷脂酸和胆碱。

　　甘油磷脂的水解产物甘油和磷酸可参加糖代谢，脂肪酸可进一步被氧化，各种氨基醇可参加磷脂的再合成，胆碱还可通过转甲基作用变为其他物质。

　　有些组织细胞的溶酶体中存在神经鞘磷脂酶，它属于磷脂酶C，能使鞘磷脂3位磷酸酯键水解，产物为磷酸胆碱和N-脂酰鞘氨醇。先天性缺乏此酶的病人，鞘磷脂不能降解而在细胞中积累，因此出现肝、脾肿大和痴呆等鞘磷脂沉积症状。

　　磷脂酶使磷脂分解，促使细胞膜不断更新，并且清除由于磷脂中不饱和脂肪酸氧化产生的毒性磷脂。磷脂酶起作用后产生细胞膜中溶血磷脂高集区，使细胞膜磷脂双层局部松弛和破损，有利于生物大分子跨膜翻转或穿过膜屏障。

　　(二).磷脂的生物合成

　　各组织细胞内质网均有合成磷脂的酶系，磷脂的合成在内质网膜外侧面进行。

　　1. 甘油磷脂的合成 首先由α-磷酸甘油与两分子脂酰CoA缩合成磷脂酸，这与脂肪的合成相似;然后以磷脂肪酸为前体，在胞苷三磷酸(CTP)参与下加上各种基团形成磷脂。但磷脂C2的脂酰基均为必需脂肪酸或由必需脂肪酸生成，故缺乏必需脂肪酸会造成磷脂合成障碍。

　　以磷脂酸为前体合成甘油磷脂的途径有两条，下面以磷脂酰乙醇胺(脑磷脂)为例介绍两条途径的反应过程，磷脂酰胆碱(卵磷脂)的合成与此类似。

　　⑴ CDP-甘油二酯途径 该途径是磷脂酸先转变为CDP-甘油二酯，再将甘油二酯转给丝氨酸生成磷脂酰丝氨酸，最后脱羧生成脑磷脂(图8-28)。

　　⑵ 甘油二酯途径 该途径是先将乙醇胺(胆胺)活化为CDP-乙醇胺，再将其中的磷酸乙醇胺转给甘油二酯形成脑磷脂。

　　以上两条途径，CDP-甘油二酯途径较为普遍，甘油二酯途径主要存在于哺乳动物中。哺乳动物中脑磷脂和卵磷脂的合成通过甘油二酯途径进行，而磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸及心磷脂的合成通过CDP-甘油二酯途径进行。

　　脑磷脂合成的原料乙醇胺可由丝氨酸脱羧生成，乙醇胺甲基化即为胆碱，所需甲基由S-腺苷蛋氨酸提供。胆碱是合成卵磷脂的重要原料，人和动物若胆碱摄入不足及合成障碍，会使卵磷脂减少进而影响极低密度脂蛋白的合成，导致肝脏组织脂肪堆积，形成脂肪肝。大豆中磷脂含量丰富，是胆碱和必需脂肪酸的良好来源。

　　以上是甘油磷脂合成的基本过程。此外脑磷脂从S-腺苷蛋氨酸获得甲基亦可生成卵磷脂，磷脂酰丝氨酸也可由脑磷脂羧化或与丝氨酸交换生成。

　　2. 鞘磷脂的生物合成

　　鞘磷脂主要分布在大脑和神经髓鞘中，它与甘油磷脂的区别在于鞘氨醇代替了甘油。合成过程包括：丝氨酸与软脂酰CoA合成鞘氨醇;鞘氨醇的氨基与脂酰CoA的脂酰基结合为神经酰胺;神经酰胺接受氨基醇的磷酸酯形成鞘磷脂，如接受磷酸胆碱则形成神经鞘磷脂。合成途径中的CDP-胆碱(胞苷二磷酸胆碱)是一种重要的中间产物，它也参与人和哺乳动物卵磷脂的合成。在脑中磷脂受损的情况下，CDP-胆碱可改善磷脂代谢，促进卵磷脂和鞘磷脂合成。在脑外伤引起的意识障碍病例中，CDP-胆碱对促进苏醒有肯定疗效;对慢性病如偏瘫、中枢性眩晕、神经性耳聋等症，也有一定疗效。

　　二、糖脂的代谢

　　(一).糖脂的降解

　　糖脂可在各种酯酶和糖苷酶作用下水解相应的脂肪酸、单糖、甘油、鞘氨醇等。如当叶细胞受损时，单半乳糖二脂酰甘油(MGDG)和双半乳糖二脂酰甘油(DGDG)即由半乳糖脂酶和β-半乳糖苷酶催化迅速水解为脂肪酸、半乳糖和甘油。鞘糖脂的降解发生在溶酶体中，在多种糖基水解酶的催化下依次除去糖基。糖基水解酶都具有很强的专一性，任何一种缺乏都会影响鞘糖脂的正常降解，使鞘糖脂在溶酶体中堆积，导致溶酶体膨胀，最终引起神经功能障碍。

　　(二) 糖脂的生物合成

　　甘油糖脂主要存在于植物的叶绿体膜中，较常见的是MGDG和DGDG。它们在叶绿体被膜上合成，先合成磷脂酸，再水解脱磷酸产生甘油二酯(见脂肪生物合成)，最后在半乳糖基转移酶催化下，甘油二酯接受来自UDP-半乳糖的半乳糖基生成MGDG，最后一步反应为：

　　MGDG再接受一分子UDP-半乳糖的半乳糖基则生成DGDG。

　　鞘糖脂主要分布于动物细胞中，它的合成与鞘磷脂一样，也是先合成鞘氨醇和神经酰胺。脑苷脂可由神经酰胺的末端羟基接受UDP-糖的糖基生成，亦可由鞘氨醇与糖基先结合为鞘氨醇糖苷后脂酰化生成。在脑苷脂的糖基上继续添加糖基或其它基团，可形成其它鞘糖脂，如神经节苷脂。

　　三 、胆固醇的代谢

　　(一).胆固醇的生物合成

　　除成年动物脑组织和成熟红细胞外，其它组织细胞均可合成胆固醇，其中肝脏是合成胆固醇主要场所，体内70%—80%的胆固醇由肝脏合成。肝脏合成的胆固醇可经血液循环运到大脑和其它组织利用。分别采用14C和13C同位素标记乙酸的甲基和羧基，证明内源胆固醇的所有碳原子都来自乙酰辅酶A，胆固醇27个碳原子中15个来自乙酸的甲基，12个来自羧基。胆固醇合成酶系存在于胞浆和内质网中，它以乙酰CoA作为原料，需要NADPH、ATP等辅助因子参与，合成过程简述如下：

　　1.甲羟戊酸(MVA)的生成：由2分子乙酰CoA合成乙酰乙酰CoA，然后再与1分子乙酰CoA缩合生成β-羟基β-甲基戊二酸单酰CoA(HMGCoA)，这两步反应与酮体合成完全相同。HMGCoA在线粒体中裂解为酮体;而在内质网膜上则由HMGCoA还原酶催化还原为MVA，反应需NADPH+H+提供氢，HMGCoA还原酶是胆固醇合成的限速酶。

　　2. 异戊烯醇焦磷酸酯(IPP)的生成：甲羟戊酸磷酸化(消耗3ATP)再脱羧生成IPP。IPP不仅是合成胆固醇的前体，也是植物合成萜类、昆虫合成保幼激素、蜕皮素等的前体。

　　3. 鲨烯的生成：1分子IPP异构为3，3-二甲基丙烯焦磷酸酯(DPP)，DPP先后与2分子IPP逐一头尾缩合，形成焦磷酸法尼酯(FPP)。2分子FPP由鲨烯合成酶催化缩合为鲨烯，需NADPH+H+供给氢。

　　上述第二、三阶段在胞浆中进行。

　　4. 胆固醇的生成：鲨烯经鲨烯加单氧酶作用环化为2,3-环氧鲨烯，在动物体内环氧鲨烯进一步环化为30个碳原子的羊毛固醇,后者经过转甲基、双键移位、还原等反应合成胆固醇。环氧鲨烯在植物体内可转化为豆固醇，在真菌中可转化为麦角固醇。

　　(二)影响胆固醇生物合成的因素

　　HMGCoA还原酶的活性控制着胆固醇的合成速度，体内胆固醇含量升高可反馈抑制其活性减少合成。但此负反馈调节机制仅在肝组织起作用，并不能抑制肝外组织的胆固醇合成。因此，防止体内胆固醇过多引起的高胆固醇血症仍需减少高胆固醇食物的摄入，如动物脑、内脏、蛋黄等。植物性食物中的谷固醇、麦角固醇可干扰胆固醇的吸收，有降低血胆固醇的作用。

　　胰岛素能通过激活HMGCoA还原酶和诱导该酶的合成，促进胆固醇的生成;胰高血糖素、肾上腺素则抑制胆固醇生成。HMGCoA还原酶的共价调节方式与乙酰辅酶A羧化酶相同，依赖AMP的蛋白激酶使之磷酸化失活，蛋白磷酸酶使之脱磷酸活化，这几种激素可通过对蛋白磷酸酶的影响发挥作用。甲状腺素虽可促进胆固醇生成，但它同时促进胆固醇转变为胆汁酸，且后一作用较强，故有降低血胆固醇的作用。甲状腺机能减退患者血胆固醇升高、甲亢患者血胆固醇降低就是这个缘故。

　　富含不饱和脂肪酸的植物油和鱼油可使血胆固醇降低，服用亚油酸丸和鱼油丸是治疗高胆固醇血症的辅助手段。富含纤维素的食物可减少肠道对胆汁酸盐的重吸收，促进更多的胆固醇转化为胆汁酸，也能降低血胆固醇。降脂药新伐他丁竞争性抑制HMGCoA还原酶，减少胆固醇的生成。

　　(三).胆固醇的转化

　　胆固醇的羟基可酯化形成胆固醇酯;胆固醇的环戊烷多氢菲环在动物体内不能被降解，但其侧链可经氧化、还原、降解等反应转变为多种固醇类生理活性物质，如胆汁酸、肾上腺皮质激素、性激素及维生素D3等。

　　1. 转化为胆汁酸及其衍生物

　　在肝脏中转化为胆汁酸是胆固醇的主要代谢去路，内源性胆固醇约2/5转化为胆汁酸。胆固醇先经羟化酶作用生成游离胆汁酸—胆酸和脱氧胆酸，二者再与甘氨酸、牛磺酸结合形成甘氨胆酸、牛磺胆酸等结合胆汁酸。胆汁贮存在胆囊中，胆汁中的胆汁酸以胆汁酸盐(胆盐)的形式存在，能使难溶于水的胆固醇分散成可溶性微团，防止胆囊中的胆汁浓缩时胆固醇沉淀析出形成胆结石。胆汁酸盐由胆道排入小肠，能促进脂类物质的溶解和消化吸收。慢性胆囊炎患者脂类消化吸收不良，高脂饮食后可引起脂肪腹泻。

　　在小肠中完成脂类乳化作用后，大部分胆汁酸被重吸收，其余的被排泄。部分胆固醇作为胆汁的成分与胆汁酸盐一起进入肠道，经肠道细菌作用还原为粪固醇随粪便排出体外。这是机体胆固醇转变排泄的主要途径。

　　2. 转化为类固醇激素

　　胆固醇是合成类固醇激素的原料，在肾上腺皮质细胞中可转变为醛固酮、皮质醇和雄激素，在睾丸间质细胞中转变为睾丸酮，在卵巢的卵泡内膜细胞及黄体中可转变为雌二醇和孕酮。

　　3. 转化为维生素D

　　胆固醇在皮肤组织中先氧化为7-脱氢胆固醇，再经紫外线照射转变为维生素D3。D3在肝微粒体中被羟化变为25-羟基维生素D3，25-羟基维生素D3在肾脏中进一步羟化转变为维生素D的活性形式1,25-二羟维生素D3。酵母和植物油中有不能被人吸收的麦角固醇，在紫外线照射下可转变为能被吸收的维生素D2。