2017年临床助理医师《生物化学》复习笔记：第六章脂类代谢_第2页

　　第二节 脂肪的分解代谢与转化

　　一.脂肪的水解

　　催化脂肪水解的酶称为脂肪酶(lipase)。细胞中的脂肪酶有三种：三酰甘油脂肪酶、二酰甘油脂肪酶、单酰甘油脂肪酶。脂肪的水解产物是脂肪酸和甘油。

　　植物的脂肪酶主要存在于脂体、油体及乙醛酸循环体中，油料种子萌发时，脂肪酶活性急剧上升，贮藏于种子中的脂肪迅速水解，用于生长。能利用脂肪的微生物也具有脂肪酶。脂肪酶在工业上用于毛皮软化和绢纺脱脂等。

　　动物消化道中有脂肪酶，可水解食物中的脂肪。脂肪组织中的脂肪酶催化贮脂水解，产生的甘油和脂肪酸被释放到血液中以供其它组织利用，这个过程称为脂肪的动员。 脂肪动员中甘油三酯脂肪酶(简称脂肪酶)是关键酶，因其活性受激素调节，又称为激素敏感性脂肪酶( hormone-sensitive triglyceride lipase,HSL)。在某些生理或病理条件下(饥饿、兴奋、应激、糖尿病)，肾上腺素和胰高血糖素分泌增加，它们与脂肪细胞膜上的受体结合，通过依赖cAMP的蛋白激酶途径使HSL磷酸化而被激活，促进脂肪水解。

　　肾上腺素、胰高血糖素、肾上腺皮质激素等可加速脂解作用，称为脂解激素;胰岛素、前列腺素E1作用相反，具有抗脂解作用，称为抗脂解激素。正常情况下，通过两类激素的综合作用调控脂解速度，使之达到动态平衡。饥饿时，血糖降低使胰高血糖素分泌增加，脂解加速，动员贮脂分解供能。糖尿病患者体重减轻的情况较为普遍，原因之一就是病人体内胰岛素水平下降或胰岛素抵抗使抗脂解作用减弱，脂解加快，导致贮脂减少。

　　脂肪动员产生的甘油是水溶性的，可直接在血液中运输;脂肪酸穿过脂肪细胞膜和毛细血管内皮细胞进入血液后，需与血浆中的清蛋白(albumin)结合，形成可溶性脂肪酸-清蛋白复合体在血液中运输。脂肪酸-清蛋白复合体随血液到达其它组织后，脂溶性的脂肪酸能通过扩散进入细胞内，扩散速度随其在血液中浓度的升高而加快。

　　二.甘油的代谢

　　甘油在甘油激酶催化下磷酸化生成3-磷酸甘油，再经磷酸甘油脱氢酶(其辅酶为NAD+)催化，转变为磷酸二羟丙酮。

　　磷酸二羟丙酮是磷酸丙糖，既可沿糖异生途径转变为糖;也可经糖酵解变为丙酮酸而进入三羧酸循环彻底氧化供能，生成CO2和H2O。

　　值得注意的是，动物脂肪细胞中缺乏甘油激酶，脂肪水解产生的甘油不能被脂肪细胞本身利用。

　　三.脂肪酸的分解与转化

　　脂肪酸的分解有β-氧化、α-氧化、ω-氧化等几条不同途径，其中以β-氧化最为主要和普遍。β-氧化的主要产物是乙酰CoA、NADH+H+和FADH2。乙酰CoA可进入三羧酸循环彻底氧化为CO2和H2O;在油料植物种子萌发时可进入乙醛酸循环生成琥珀酸，使脂肪酸向碳水化合物转化;在动物肝脏中可生成乙酰乙酰CoA，再转化为酮体。

　　(一) 脂肪酸的β-氧化途径

　　1. Knoop实验

　　1904年，F.Knoop用苯环标记脂肪酸的ω碳原子(烃基末端碳原子)，追踪其在动物体内的转变过程。已知动物体缺乏降解苯环的能力，标记脂肪酸的代谢产物均带有苯环。Knoop用五种碳链长短不同的苯脂酸(苯甲酸、苯乙酸、苯丙酸、苯丁酸及苯戊酸)饲喂犬，然后分析尿中带苯环的排泄物。结果发现，饲喂奇数碳原子的苯脂酸，排出马尿酸;饲喂偶数碳原子的苯脂酸，则排出苯乙尿酸。实验说明，奇数碳原子和偶数碳原子的苯脂酸经分解代谢分别生成了苯甲酸和苯乙酸，与碳链长短无关;苯甲酸和苯乙酸在肝脏中与甘氨酸结合转变为水溶性较强的马尿酸和苯乙尿酸，便于从尿中排出(表8-1)。

　　这是同位素示踪技术建立前颇具创造性的实验之一，Knoop据此提出了脂肪酸的β-氧化学说。认为脂肪酸的氧化发生在β-位碳原子上，每次分解出一个二碳单位。脂代谢有关酶的分离纯化及同位素示踪技术证实并进一步阐明了β-氧化学说。β-氧化作用是在一系列酶的作用下，脂肪酸的Cβ被氧化形成酮基后，在Cα和Cβ之间发生断裂生成乙酰CoA和较原来少2个碳原子的脂酰CoA的过程。偶数碳原子的饱和脂肪酸经过若干次β-氧化作用被分解成多个乙酰CoA。β-氧化作用主要在线粒体内进行，也可以在植物的乙醛酸体中进行。

　　2. 脂肪酸的β-氧化过程

　　(1)脂肪酸的活化与转运

　　① 脂肪酸的活化—脂酰CoA的生成 脂肪酸进行β-氧化之前必须活化，反应由脂酰CoA合成酶催化。脂酰CoA合成酶有两种:内质网脂酰CoA合成酶，也称硫激酶(thiokinase),活化12个碳原子以上的脂肪酸;线粒体脂酰CoA合成酶，活化4—10个碳原子的脂肪酸。

　　反应生成的焦磷酸(PPi)立即被焦磷酸酶水解，阻止反应逆向进行。整个反应消耗了1个分子ATP的两个高能键，生成的脂酰CoA带有高能硫酯键，且水溶性增加，提高了脂肪酸的代谢活性。

　　另外，胞浆中生成的长链脂酰CoA能抑制己糖激酶活性，因此饥饿等情况下脂解加快，进入细胞的脂肪酸增多使长链脂酰CoA浓度升高，可抑制糖的分解以节约糖，这对于维持血糖恒定有重要意义。

　　② 脂肪酸的转运 脂肪酸的β-氧化通常在线粒体基质中进行。中、短碳链脂肪酸(10个碳原子以下)可直接穿过线粒体内膜;长链脂肪酸则需活化为脂酰CoA后依靠肉碱(即肉毒碱，carnitine)携带,以脂酰肉碱的形式跨越内膜进入线粒体基质。

　　肉碱即L-β-羟基 -γ-三甲基铵基丁酸，是由赖氨酸衍生而来的一种兼性化合物，广泛分布于动植物体内。它在线粒体膜外侧与脂酰CoA结合生成脂酰肉碱，催化该反应的酶为肉碱脂酰基转移酶Ⅰ。脂酰肉碱通过内膜上的的肉碱载体蛋白进入线粒体基质，再在内膜上的肉碱脂酰基转移酶Ⅱ催化下使脂酰肉碱的脂酰基与线粒体基质中的辅酶A结合，重新产生脂酰辅酶A，释放肉碱。肉碱则经移位酶协助回到细胞质中进行下一轮转运。

　　脂酰CoA从线粒体外到线粒体内的转运过程是脂肪酸β-氧化的限速步骤，肉碱脂酰转移酶Ⅰ是限速酶，并且决定脂肪酸是进入脂质合成途径还是走向氧化分解。动物饱食后糖供应充足，脂肪酸合成的关键酶— 乙酰CoA羧化酶活性增强，使丙二酸单酰CoA增加，它抑制肉碱脂酰转移酶Ⅰ的活性，脂肪酸的氧化分解减慢。糖分解代谢障碍时(如动物处于饥饿、高脂低糖膳食、糖尿病状态)，乙酰CoA羧化酶活性减弱，丙二酸单酰CoA减少，肉碱脂酰转移酶Ⅰ的抑制解除，使脂肪酸的分解供能加快。这种调节方式的意义有两个方面，一是在脂肪酸合成加快时抑制其分解，避免了因两个过程同时发生导致的耗能性无效循环;二是在糖供应充足时抑制脂肪酸分解，使细胞脂肪酸合成进而脂肪合成加快，把糖转变为脂肪贮存能量。

　　植物乙醛酸体中进行的β-氧化不需要脂肪酸的转运。

　　(2)饱和脂肪酸β-氧化的反应历程

　　脂酰CoA进入线粒体基质后，经过多轮β-氧化逐步分解为乙酰CoA。每轮β-氧化包括脱氢、水化、脱氢、硫解四步反应。

　　① 脱氢

　　在脂酰CoA 脱氢酶催化下，使脂酰CoA的α-和β-碳原子脱去一对氢，生成α,β-反烯脂酰CoA，辅酶为FAD：

　　② 水化

　　烯脂酰CoA水化酶催化α，β-反烯脂CoA加水,生成L(+)-β-羟脂酰CoA ：

　　③ 脱氢

　　β-羟脂酰CoA脱氢酶催化L(+)-β-羟脂酰CoA的β-碳原子脱去一对氢，生成β-酮脂酰CoA,辅酶为NAD+：

　　④ 硫解

　　在β-酮脂酰CoA硫解酶(简称硫解酶)催化下，β-酮脂酰CoA被一分子辅酶A硫解，在Cα和Cβ之间断裂生成乙酰CoA和较原来少2个碳原子的脂酰CoA：

　　此步反应是高度放能反应(ΔG0′≈-28Kj/mol),促使整个β-氧化向裂解方向进行。

　　生成的脂酰CoA重复上述过程，每循环一次即生成一分子乙酰CoA和比原来少2个碳原子的脂酰CoA，如此重复进行，偶数碳原子饱和脂肪酸完全被降解为乙酰CoA。

　　软脂肪酸的β-氧化需经活化、转运和7轮循环反应，其总反应式为：

　　3. 脂肪酸β-氧化及彻底氧化产生的能量

　　脂肪酸经β-氧化产生的NADH+H+ 和FADH2进入电子传递链被氧化;乙酰CoA可进入三羧酸循环继续氧化生成CO2，并释放能量。如果被氧化的是棕榈酸，则生成8分子乙酰辅酶A、7分子FADH2和7分子NADH+H+。线粒体中1分子FADH2和1分子NADH经电子传递链氧化分别生成的1.5分子ATP和2.5分子ATP，1分子乙酰辅酶A经过三羧酸循环和电子传递链氧化分解产生10分子ATP;那么，1分子棕榈酸经β-氧化作用生成ATP的总数为：(8×10)+ (7×1.5)+ (7×2.5)=108,减去脂肪酸活化消耗掉的1分子ATP中的两个高能磷酸键的能量，实际上1分子的棕榈酸氧化分解成二氧化碳和水共获得106个ATP。棕榈酸完全氧化时自由能变化为-9790.56kj/mol;ATP水解为ADP和Pi时，自由能变化为-30.54kj/mol。因此，棕榈酸完全氧化的能量转换率为：[(30.54×106)/9790.56] ×100%≈33%。

　　4.不饱和脂肪酸的氧化

　　不饱和脂肪酸活化进入线粒体后的β-氧化过程与上述饱和脂肪酸相似。但由于它含有双键，而烯脂酰CoA水化酶具有立体异构专一性，氧化过程中还需要烯脂酰CoA异构酶和2,4- 烯脂酰CoA还原酶参与。亚油酸的氧化过程如图8-11所示。经3轮与饱和脂肪酸相同的β-氧化后，需要烯脂酰CoA异构酶催化脂肪酸分子中原有的顺式双键结构转变为反式结构以适于烯脂酰辅酶A水合酶对底物的要求，如此就可以进行第4轮β-氧化生成Δ2反，Δ4顺-二烯脂酰辅酶A;在2,4-二 烯脂酰CoA还原酶催化下生成Δ3-反烯脂酰辅酶A，再由烯脂酰CoA异构酶催化将其转变为Δ2 -反烯脂酰辅酶A使之继续进行β-氧化直至全部生成乙酰CoA。

　　5.奇数碳原子脂肪酸的β-氧化

　　生物界的脂肪酸大多数为偶数碳原子脂肪酸，但在许多植物、海洋生物、石油酵母等体内还有部分奇数碳原子脂肪酸存在。它们通过β- 氧化除产生若干乙酰辅酶A外，最后剩下一个丙酰辅酶A。丙酰辅酶A在动物体内转变成琥珀酰辅酶A;而在植物和微生物体内则生成乙酰辅酶A。

　　生物体内其它一些代谢途径也生成丙酰辅酶A，如某些支链氨基酸(异亮氨酸、缬氨酸等)分解产生丙酰辅酶A或丙酸，反刍动物瘤胃微生物发酵产生大量丙酸被吸收进入体内，丙酸在硫激酶作用下转变为丙酰辅酶A。

　　丙酰辅酶A转变成琥珀酰辅酶A的过程中，丙酰辅酶A的羧化以生物素为辅基，甲基丙二酰CoA生成琥珀酰辅酶A需要VB12作为辅基。生成的琥珀酰辅酶A通过三羧酸循环的一些反应生成草酰乙酸，然后沿糖异生途径生成糖。丙酸的糖异生对反刍动物非常重要，反刍动物体内的糖有一半以上来源于丙酸的异生。

　　(二).脂肪酸的其它氧化途径

　　1. α-氧化

　　脂肪酸的α-碳原子发生氧化，生成一分子CO2和比原来少一个碳原子的脂肪酸，这种氧化作用称脂肪酸α-氧化作用。

　　α-氧化1956年首先在植物中发现，后来发现这种氧化方式也存在于动物的脑和肝细胞中。该氧化系统位于微粒体中，直接利用分子氧使游离脂肪酸的α- 碳原子羟基化生成羟脂酸，再脱氢成酮脂酸，最后脱羧成为少一个碳原子的脂肪酸。α-氧化的机制尚不十分清楚，其可能的途径如下：

　　业已证明，哺乳动物可将叶绿素水解为叶绿醇再氧化为植烷酸(3,7,11,15-四甲基十六酸)，通过α-氧化系统脱羧将植烷酸氧化为降植烷酸，后者经硫激酶催化变成降植烷酰辅酶A，再经β-氧化途径降解。在正常情况下，植烷酸能迅速降解，很难在血清中找到。但一种少见的遗传病──Refsum氏病患者，缺少α-氧化酶系，不能氧化植烷酸。植烷酸的氧化反应。

　　植烷酸氧化过程中，α-氧化的作用是在β-氧化受阻时，使植烷酸脱羧，原来的β碳原子变为α碳原子，β-甲基随之变为α-甲基，使β-氧化顺利进行。由此可知，α-氧化对于支链脂肪酸的降解有重要作用。

　　2.脂肪酸的ω-氧化

　　生物体内一些中长链(如癸酸、十二碳酸等)以及少量长链脂肪酸，能首先在ω-碳原子上进行氧化生成α，ω二羧酸，称为ω-氧化。ω-氧化首先是末端甲基羟基化形成一级醇，继而氧化成醛，再转化成羧酸。生成的二羧酸再从两端进行β-氧化。

　　ω-氧化在脂肪酸分解代谢中并不重要，发现之初并未受到重视，不过一些海洋浮游细菌采用ω-氧化方式降解溢入海水中的石油，估计其降解速率可高达0.5g/(d·m2)，在防止海洋污染方面有重要应用价值。经浮油细菌的ω-氧化，把石油(烃)转变为脂肪酸后通过β-氧化途径降解。人们已从油浸土壤中分离出许多具有ω-氧化酶系的细菌用于清除海水表面的浮油。

　　(三).脂肪酸β-氧化产物—乙酰辅酶A的转化

　　1.乙醛酸循环

　　乙醛酸循环是植物体内的一条由脂肪酸向碳水化合物转化的重要途径(见糖代谢)。乙醛酸循环对于正在萌发的油料种子特别重要，因为它们以脂肪作为主要营养贮备，脂肪水解产生的脂肪酸经β-氧化、乙醛酸循环和糖异生作用产生幼苗生长所需的碳水化合物，这种转变直至幼苗可独立进行光合作用为止。乙醛酸循环存在于细菌、藻类、正在萌发的植物种子中，但不存在于动物、高等植物的营养组织。

　　乙醛酸循环主要在乙醛酸体中进行，乙醛酸体是油料种子萌发过程中形成的微体，随着幼苗的生长而逐渐消失。该循环可视为三羧酸循环的支路，它也开始于草酰乙酸与乙酰辅酶A缩合为柠檬酸，但绕过两个脱羧反应，不生成二氧化碳。

　　该循环有两个关键性的酶：异柠檬酸裂解酶(isocitrate lyase),催化异柠檬酸裂解为琥珀酸和乙醛酸;苹果酸合成酶(malate synthase),催化乙醛酸与乙酰辅酶A反应生成苹果酸。苹果酸脱氢变为草酰乙酸，完成循环过程。其总结果是由2分子乙酰辅酶A生成1分子琥珀酸：

　　生成的琥珀酸进入线粒体，除可补充三羧酸循环中间产物的不足外，也可在转变为草酰乙酸后转入胞液，异生成糖或转变为其它物质。

　　乙醛酸循环开辟了一条由脂肪酸转变成糖以及合成其它物质的途径，对于一些细菌和藻类等低等生物，由于乙醛酸循环的存在，使它们能以乙酸为唯一碳源合成生长发育所需的其它含碳化合物。动物体内不存在乙醛酸循环，不能将脂肪酸转变成糖。

　　2.酮体的代谢

　　在动物体内乙酰CoA不能转变为糖，却能转变为乙酰乙酸、β–羟丁酸和丙酮。这三种物质总称为酮体，它们是脂肪酸在肝中氧化分解特有的中间产物，是肝输出能源的一种形式。

　　(1)酮体的生成

　　在肝细胞线粒体中脂肪酸β–氧化极为活跃，产生的乙酰CoA可进入四条代谢途径：进入三羧酸循环和呼吸链彻底氧化供能;进入胆固醇合成途径;进入脂肪酸合成途径;转化为酮体(图8-17)。肝细胞线粒体内含有合成酮体的酶类，但缺乏利用酮体的酶系。因此肝脏合成的酮体必须运至肝外组织利用。

　　在肝细胞线粒体中，决定乙酰CoA去向的是草酰乙酸的供应情况。在正常生理状态下，血液中酮体的含量很低，这是因为脂肪酸的氧化和糖的降解处于适当平衡，脂肪酸氧化产生的乙酰CoA在草酰乙酸的带动下，进入三羧酸循环而被彻底氧化分解。但在饥饿或糖供给不足时，草酰乙酸离开柠檬酸循环进入糖异生途径参与葡萄糖的合成，从而使乙酰CoA进入三羧酸循环的量减少并发生积累。由图8-17可知，酮体形成的第一步反应是2分子乙酰CoA在硫解酶作用下缩合形成乙酰乙酰CoA，而这是β–氧化最后一步的逆反应，这种逆反应在乙酰CoA水平升高时加快。因此，积累的乙酰CoA转向酮体的生成，使血酮升高。

　　酮体合成中首先生成乙酰乙酸，它在β–羟丁酸脱氢酶催化还原为β–羟丁酸，所需的H由NADH提供，还原速度取决于NADH与NAD+的比值。乙酰乙酸可自发脱羧生成丙酮。

　　(2)酮体的利用

　　肝内产生的酮体通过血液循环被运至肝外组织。肝外组织不能生成酮体，却具有很强的氧化和利用酮体的能力。心肌、肾上腺皮质、脑组织等在糖供应不足时，都可利用酮体作为主要能源。

　　酮体生成乙酰CoA，再进入三羧酸循环产生ATP。酮体利用的主要反应是把乙酰乙酸转变为乙酰乙酰CoA，有三种酶催化这一反应，即琥珀酰CoA转硫酶(β–酮脂酰CoA转移酶)，乙酰乙酰CoA硫解酶和乙酰乙酸硫激酶。

　　(3)酮体的生理意义

　　当机体缺少葡萄糖时，需要动员脂肪供应能量。肌肉组织对脂肪酸的利用能力有限，却能很好地利用酮体以节约葡萄糖，这对维持血糖的恒定有特别重要的意义。脑组织不能氧化脂肪酸，在正常情况下，主要以葡萄糖为能源，但是在长期饥饿或糖尿病状态下，脑中约75%的能源来自酮体。酮体为可溶于水的小分子，容易通过血脑屏障和肌肉毛细血管壁，当饥饿或糖供应不足时，酮体可代替葡萄糖成为脑和肌肉组织的主要能源。因此，与脂肪酸相比，酮体能更有效地代替葡萄糖。肝脏将脂肪酸“加工” 成酮体，使之成为易于利用的形式供其它组织利用。

　　(4)酮病

　　正常情况下，肝脏产生酮体的速度与肝外组织分解酮体的速度处于动态平衡，血酮含量很低，为0.03 –0.5 mmol/L。但在某些情况下，如长期饥饿或废食、糖尿病、高产乳牛泌乳初期及绵羊妊娠后期，因酮体生成多于消耗而在体内积存，引起酮病。患酮病时血中酮体含量升高，并随乳、尿排出体外，出现酮血症、酮乳症、酮尿症，其中酮尿症最先出现。由于酮体的主要成分为酸性物质，酮体在体内积存可导致酮症酸中毒。未控制的糖尿病患者因糖代谢障碍和脂肪酸分解加快，酮体生成量升高数十倍，这时丙酮约占酮体总量的一半，血、尿中丙酮含量很高，呼出气中可嗅到丙酮的气味。高产乳牛泌乳初期由于乳糖合成消耗大量葡萄糖使血糖下降，引发一系列代谢改变：胰岛素减少，胰高血糖素增加，脂解加强，脂肪酸β氧化加快，酮体生成增多。双胎绵羊妊娠后期发生的酮病也是体内糖缺乏所致。由此导致的酮病静脉输注葡萄糖可快速缓解。