2017年临床助理医师《生物化学》复习笔记：第六章脂类代谢_第3页

　　第三节 脂肪的合成代谢

　　生物体主要以脂肪的形式贮存能量。植物主要在种子、果实、块根和块茎等组织中合成脂肪，人和动物脂肪合成最活跃的组织是肝脏、脂肪组织和哺乳期的乳腺。脂肪合成的原料甘油和脂肪酸主要由糖代谢提供。在人和动物体内，糖能够很方便地转化为脂肪，食物中的脂肪消化吸收后运至肝脏和脂肪组织也可用以合成脂肪。

　　一、脂肪酸的生物合成

　　脂肪酸的生物合成比较复杂，包括饱和脂肪酸从头合成、脂肪酸碳链延长和不饱和脂肪酸合成等途径。

　　(一).饱和脂肪酸的从头合成

　　动物体内饱和脂肪酸的从头合成过程在胞液中进行，植物则在叶绿体和前质体内进行。该过程以乙酰CoA为碳原，产物是软脂酸(棕榈酸)。整个过程可分为三个阶段：乙酰辅酶A的转运、丙二酸单酰辅酶A的合成、脂肪酸链的合成。

　　1 乙酰辅酶A的转运 脂肪酸合成所需的碳源来自乙酰辅酶A，但丙酮酸脱羧、氨基酸氧化及脂肪酸β-氧化产生的乙酰CoA都在线粒体基质中，它不能直接穿过线粒体内膜进入胞液，动物细胞通过柠檬酸-丙酮酸循环进行转运(如图8-19)。乙酰辅酶A与草酰乙酸结合成柠檬酸后通过三羧酸载体透出内膜，再由胞浆的柠檬酸裂解酶裂解成草酰乙酸和乙酰辅酶A。乙酰辅酶A即可用以合成脂肪酸，而草酰乙酸则被NADH还原成苹果酸。苹果酸可经氧化脱羧产生CO2、NADPH和丙酮酸。丙酮酸和苹果酸都可经内膜载体进入线粒体，分别由丙酮酸羧化酶和苹果酸脱氢酶催化生成草酰乙酸，参加乙酰辅酶A转运循环。

　　脂肪酸合成除需要乙酰CoA外，还需要ATP、NADPH、HCO3-(CO2)等。脂肪酸合成系还原性合成，所需之氢均由NADPH提供。NADPH主要来源于磷酸戊糖途径，上述乙酰辅酶A转运中苹果酸酶催化苹果酸氧化脱羧生成丙酮酸的反应也可提供少量。

　　植物细胞线粒体内的乙酰辅酶A需先脱掉辅酶A，以乙酸的形式运出线粒体。在胞液中由脂酰辅酶A合成酶催化重新生成乙酰辅酶A。

　　2 丙二酸单酰辅酶A的合成

　　乙酰CoA作为脂肪酸合成的原料，除第一次缩合时起引物的作用外，就不再直接参与反应，而是羧化为丙二酸单酰CoA作为2C的加合物参与合成，因此丙二酸单酰CoA是脂肪酸合成的直接前体。乙酰辅酶A由乙酰CoA羧化酶(acetyl CoA carboxylase)催化生成丙二酸单酰CoA。

　　乙酰CoA羧化酶是脂肪酸合成的限速酶，其辅基是生物素(生物素也是其它羧化酶的辅基)。原核生物的乙酰CoA羧化酶是由两种酶和一种蛋白质组成的三元多酶复合体，这三种组分分别是生物素羧基载体蛋白(biotin carboxyl-carrier protein，BCCP)、生物素羧化酶(biotin carboxylase，BC)、羧基转移酶(carboxyltransferase，CT)，其中辅基生物素与BCCP的某Lys-ε-NH2共价相连。在高等植物和动物体内，乙酰辅酶A羧化酶是由两个相同亚基组成的二聚体，每个亚基都具有原核生物复合体三种组分的功能。真核细胞中的多酶体系有的以多功能酶的形式存在，这种共价连接的多功能蛋白比非共价吸附的多酶复合体更为稳定。

　　乙酰CoA的羧化反应分两步进行，首先是BCCP羧化成BCCP—COO-，再由CT把BCCP—COO-的羧基转移到乙酰辅酶A的α-碳上。

　　乙酰CoA羧化酶存在于胞液中，辅基生物素(biotin)是CO2的载体，Mn2+是激活剂。它有两种存在形式，一种是无活性的单体，分子量约4万;另一是有活性的聚合体，通常由20—30个单体线性排列而成。单体上有激活剂结合部位，变构激活剂柠檬酸(或异柠檬酸)与之结合后，促进酶向聚合体形式转变。软脂酰辅酶A及其它长链脂酰辅酶A作用相反，是变构抑制剂。除变构调节外，乙酰辅酶A羧化酶还受磷酸化/脱磷酸化共价修饰调节，一种AMP激活的蛋白激酶可使乙酰辅酶A羧化酶的丝氨酸羟基磷酸化失活，而某蛋白磷酸酶则使磷酸化的乙酰辅酶A羧化酶脱磷酸而恢复活性(图8-20)。此处的蛋白激酶与cAMP依赖性蛋白激酶不同，其活性不受cAMP的影响，而是受AMP激活和ATP抑制。因此，细胞能量水平降低时，脂肪酸合成途径就会关闭。胰高血糖素和肾上腺素能通过一系列反应抑制蛋白磷酸酶，使乙酰辅酶A羧化酶呈磷酸化的失活状态而抑制脂肪酸合成。与之相反，胰岛素能使蛋白磷酸酶激活，进而乙酰辅酶A羧化酶脱磷酸化恢复活性。植物和细菌中的乙酰辅酶A羧化酶不受柠檬酸和共价修饰的调节。

　　3.脂肪酸链的形成

　　(1).脂肪酸合成酶(fatty acid synthase , FAS)

　　脂肪酸链的合成在各种生物中都是由六步反应构成的循环过程，但脂肪酸合成酶系统却很不相同。大肠杆菌的FAS是多酶复合体，由六种酶和一种脂酰基载体蛋白(acyl carrier protein，ACP)组成。这六种酶分别为ACP-脂酰基转移酶、丙二酸单酰CoA-ACP转移酶、β-酮脂酰ACP合成酶(β-酮脂酰ACP合酶)、β-酮脂酰ACP还原酶、β-羟脂酰ACP脱水酶和烯脂酰ACP还原酶,它们以ACP为中心组成复合体(图8-21)。植物的脂肪酸合成酶复合体与大肠杆菌相似，但结合较为松散，且有不同的同工酶，用以合成不同长度的脂肪酸链。酵母的FAS含六条α链和六条β链，α链具有β-酮脂酰ACP合酶、β-酮脂酰ACP还原酶及ACP活性，β链具有其余几种酶活性。哺乳动物的FAS表现出更为进化的特征，由两个相同亚基组成，每个亚基都具有七种酶活性(以上六种酶加硫酯酶)和ACP结构域。

　　脂肪酸合成过程中，各种中间产物均以共价键与ACP相连。各种来源的ACP氨基酸组成十分相似，大肠杆菌的ACP是一种由77个氨基酸残基组成的热稳定蛋白，其36位丝氨酸的羟基与辅基4-磷酸泛酰巯基乙胺的磷酸基以酯键相连，辅基的巯基(-SH)是ACP的活性基团，故ACP常写成ACP-SH。 该辅基也是辅酶A的组成部分。由于带有-SH，ACP可以从各种脂酰-SCoA接受脂酰基而形成脂酰-SACP，并释出CoASH;由于辅基是一个长的柔性链，ACP可以把脂酰基从多酶复合体的一个活性中心传送到另一个活性中心，以适应多酶复合体连续催化的需要。

　　(2)脂肪酸从头合成的生化反应 脂肪酸的合成需要一个小分子脂酰CoA作为引物，乙酰CoA、丙酰CoA和异丁酰CoA均可作为引物，但以乙酰CoA为主。由于脂肪酸合成是从甲基端向羧基端延长碳链的循环过程，每次延长一个2C单位，故引物甲基成为脂肪酸甲基端;以乙酰CoA为引物时生成偶数碳链脂肪酸，以丙酰CoA为引物时生成奇数碳链脂肪酸。当异丁酰CoA引导时，则生成支链脂肪酸。

　　软脂酸的合成需乙酰CoA引导，以丙二酸单酰CoA和NADPH+H+ 为原料，经过7轮循环反应。每轮循环包括以下6步反应。

　　①　脂酰基转移反应：在脂酰基转移酶催化下，乙酰CoA与ACP结合成脂酰ACP(首轮是乙酰ACP)，随后乙酰基又被转移至β-酮脂酰-ACP合成酶的半胱氨酸的—SH上，生成乙酰-合酶：

　　此脂酰基转移反应为第一轮循环的第一个反应，也是脂肪酸合成的起始反应，乙酰基经两次转移与β-酮脂酰-ACP合成酶结合为乙酰-合酶。

　　② 丙二酸单酰基转移反应：丙二酸单酰CoA-ACP转移酶催化丙二酸单酰CoA中的丙二酸单酰基转移至ACP的—SH上，生成丙二酸单酰ACP：

　　该反应也称为进位，即底物丙二酸单酰CoA进入脂肪酸合成酶系。

　　③ 缩合反应：β-酮脂酰ACP合酶催化该酶所连接的乙酰基与ACP所连接的丙二酸单酰基缩合，生成β-酮脂酰ACP(首轮是乙酰乙酰-ACP)并释出一分子CO2(14C标记证明释出的正是乙酰CoA羧化反应中引入的CO2)：

　　④ 还原反应：在β-酮脂酰ACP还原酶催化下，β-酮脂酰ACP被NADPH + H+还原成β-羟脂酰ACP(首轮是β-羟丁酰ACP)：

　　⑤ 脱水反应：在β-羟脂酰ACP脱水酶催化下，β-羟脂酰ACP在α与β碳原子间脱水，生成反β-烯脂酰ACP(首轮是反丁烯酰ACP)：

　　⑥ 还原反应：在反β-烯脂酰-ACP还原酶催化下， NADPH + H+ 还原烯脂酰-ACP成脂酰ACP(首轮是丁酰ACP)：

　　饱和脂肪酸合成中第一轮循环的产物是丁酰ACP。第二轮循环从酰基转移酶催化丁酰ACP的丁酰基转至β-酮脂酰ACP合酶、生成丁酰-合酶的反应开始，再依次经丙二酸单酰基的转移、缩合、还原、脱水、再还原的反应生成己酰ACP。如此循环，至生成软脂酰ACP为止(图8-21)。尽管各轮循环第一个反应(脂酰基转移反应)的产物都是生成脂酰-合酶，但第一轮与其后各轮循环有所不同。第一轮该反应底物乙酰CoA存在于胞液中，其乙酰基需先转至ACP,才能转至合成酶成为脂酰-合酶;而其后各轮循环中该反应底物脂酰ACP为上一轮的产物, ACP上的脂酰基只需一次转移转即生成脂酰-合酶。

　　β-酮脂酰ACP合成酶对底物链长有专一性，只对2碳至14碳的脂酰ACP具有催化活性，且结合14碳脂酰基的活性最强，故从头合成途径的主要产物是软脂酸。合成的脂酰-ACP可由硫酯酶(thioesterase)水解其硫酯键，生成脂肪酸。由乙酰CoA合成软脂酸的总反应式如下：

　　实验证明，动物胞液中合成脂肪酸所需的NADPH+H+ 约60%来自磷酸戊糖途径，其余的由乙酰CoA转运过程中苹果酸酶催化的反应提供。叶绿体内合成饱和脂肪酸所需的NADPH +H+来自于光合电子传递反应。

　　4.脂肪酸的从头合成与β-氧化的比较

　　由于脂肪酸的从头合成与β-氧化存在一些共同的中间产物，如酮脂酰基、羟脂酰基、烯脂酰基等，人们起初考虑过两个过程可否逆转的问题，但后来的实验证明两者决非逆转关系。

　　(二).饱和脂肪酸链的延长及去饱和

　　以软脂肪酸为前体，在其它酶系催化下，通过碳链延长与脱饱和可合成更长碳链的脂肪酸以及各种不饱和脂肪酸。在低温环境下，大多数生物可促进体内饱和脂肪酸转变为不饱和脂肪酸。不饱和脂肪酸的熔点较低，增加不饱和脂肪酸可增强细胞膜的流动性，这是生物对低温环境的一种适应。

　　1.脂肪酸链的延长 不同生物脂肪酸链的延长系统在细胞内的分布及反应物均不相同。在动物体内，延长过程发生在线粒体和滑面内质网中。滑面内质网中的延长途径与胞液中脂肪酸的从头合成途径基本相同，只是酰基载体为辅酶A而不是ACP，延长的二碳单位来自丙二酸单酰CoA。线粒体中的脂肪酸链延长过程是脂肪酸β–氧化过程的逆反应，只是脱氢反应变为由还原酶催化的还原反应，第一次还原以NADH作还原剂，第二次还原以NADPH作还原剂。在植物体内，延长过程发生在叶绿体、前质体和内质网中。叶绿体、前质体只能将软脂酸延长为硬脂酸，延长过程与胞液中的从头合成途径完全相同，18碳以上的脂肪酸链的延长由内质网延长系统完成。

　　2.脱饱和作用 脱饱和作用有需氧和厌氧两种途径，前者主要存在于真核生物中，后者存在于厌氧微生物中。

　　⑴ 需氧途径 一般情况下，去饱和作用首先发生在饱和脂肪酸的9、10位碳原子上，生成单不饱和脂肪酸，如油酸和棕榈油酸。然后动物(尤其是哺乳动物)从该双键向脂肪酸的羧基端继续脱饱和，形成多不饱和脂肪酸;而植物则从该双键向脂肪酸的甲基端继续脱饱和，形成亚油酸(18：3△9，12)、α-亚麻酸(18：3△9，12，15)等多不饱和脂肪酸。由于人和动物缺乏在第9位碳原子以上位置引入双键的酶，不能合成亚油酸和亚麻酸，故必须从植物中获得。

　　单不饱和脂肪酸的合成需要O2、NADPH+H+和电子传递体等参加，由去饱和酶催化长链饱和脂酰-ACP脱去C9和C10上的氢原子，形成相应的不饱和脂肪酸。反应中一个O2接受来自去饱和酶的两对电子而生成两分子水，其一对电子由饱和脂酰-ACP提供，另一对由NADPH或NADH提供。硬脂酰辅酶A的脱饱和过程见图8-24。

　　动、植物体内单烯酸的合成途径类似，但脱饱和酶系略有不同。前者结合在内质网膜上，以脂酰辅酶A为底物;后者游离在胞液中，以脂酰ACP为底物。此外，两者的电子传递体系也略有差别，动物体内细胞色素b5的功能在植物体内由铁硫蛋白行使。

　　⑵ 厌氧途径 细菌的不饱和脂肪酸都是单烯酸，目前尚未发现有二烯酸和多烯酸。细菌和许多原核生物中不饱和脂肪酸的合成通过厌氧途径进行，是先由脂肪酸合成酶系合成十碳的β-羟癸酰-ACP，再经脱水酶催化生成含一个双键的顺-β，γ-癸烯脂酰-ACP，再由丙二酸单酰-ACP在碳链的羧基端逐步延长碳链，生成不同长度的单烯脂肪酸。

　　二、 脂肪的生物合成

　　脂肪合成所需的甘油和脂肪酸以活化形式3-磷酸甘油和脂酰CoA合成脂肪。3-磷酸甘油可通过两种方式合成，一是在胞浆中，由糖酵解途径产生的磷酸二羟丙酮还原生成;二是在甘油激酶催化下，由脂肪水解产生的甘油磷酸化形成。因为后一种方式不存在于脂肪组织，脂肪水解产生的甘油在该组织内不能用于脂肪合成，这就保证了脂肪动员产生的脂肪酸和甘油可以运至其它组织分解产能或转化。如若不然，脂肪的水解产物就会在脂肪组织内部直接酯化为脂肪，使代谢过程成为白白消耗能量而毫无意义的空转。脂肪组织中甘油激酶的缺乏是一种非常巧妙的代谢调控机制，体内缺糖使脂肪动员加强时，生成的脂肪酸因难以进入酯化途径而释入血浆，因为糖酵解减慢造成了酯化底物α-磷酸甘油的短缺。

　　1. 脂肪的生物合成途径

　　动物、植物和微生物体内脂肪的生物合成途径相似。脂肪合成的主要途径是甘油二酯途径。在磷酸甘油脂酰转移酶催化下，2分子脂酰CoA与3-磷酸甘油结合生成磷脂酸，再由磷酸酶催化磷脂酸脱磷酸，生成甘油二酯，最后由甘油二酯转酰酶催化另一分子脂酰CoA的脂酰基转给甘油二酯合成脂肪。

　　动物小肠粘膜上皮细胞主要利用消化吸收的甘油一酯及脂肪酸合成脂肪，称为甘油一酯途径。在转酰基酶催化下，使甘油一酯接受脂酰CoA的脂酰基生成甘油二酯，甘油二酯再接受一个脂酰基生成脂肪。

　　2. 激素对脂肪代谢的调节

　　胰岛素、胰高血糖素、肾上腺素是调节脂肪代谢的主要激素。激素敏感性脂肪酶的活性受激素调节，这是脂肪动员的关键。关于脂解激素、抗脂解激素对脂肪动员的调节已如前述。

　　胰岛素对脂肪酸合成的限速酶—乙酰CoA羧化酶的作用有两个方面：一是通过共价修饰调节使之脱磷酸化激活;二是诱导该酶的合成，从而促进脂肪酸合成。胰高血糖素能使乙酰CoA羧化酶磷酸化失活，抑制脂肪酸合成。因此，进食后胰岛素分泌增加可加强脂肪的合成与贮存;空腹时胰高血糖素分泌增加则抑制脂肪合成，加强脂肪动员、分解供能，肾上腺素、生长激素也有类似作用。