2018年执业药师药学专业知识一新教材精讲：第十一章_第2页

　　第六节　内分泌系统疾病用药

　　一、甾体激素类

　　基本母核：孕甾烷、雄甾烷和雌甾烷。

　　1.肾上腺糖皮质激素

　　可的松和氢化可的松 ：天然存在。酯类前药 ，如醋酸氢化可的松 ，提高脂溶性，提高药效并延长作用时间。

　　泼尼松和氢化泼尼松：增加双键 ，增加与受体的亲和力，改变药动学性质，抗炎活性增大，但不增加钠潴留作用。

　　6α-和9α-位同时引入氟，可显著增加活性 。单纯在9α-引入氟，抗炎活性和钠潴留副作用会同时增加，无实用价值。

　　地塞米松和倍他米松：目前临床应用最广泛的强效皮质激素。

　　2.雌激素

　　雌激素属雌甾烷 ，天然雌激素有雌二醇、雌酮和雌三醇 。

　　天然雌激素可被肠道微生物降解，口服几乎无效 。

　　雌二醇结构改造的目的：延长作用时间和口服有效 。

　　苯甲酸雌二醇和戊酸雌二醇：雌二醇3位和17β位羟基酯化，得到作用时间长的酯类前药。

　　炔雌醇：雌二醇的 17α位引入乙炔基，增大空间位阻，提高D环代谢稳定性，口服有效。

　　尼尔雌醇：可口服的长效雌激素。

　　3.孕激素

　　黄体酮是天然孕激素。口服后被肝脏迅速代谢失活，所以只能肌内注射油剂或使用栓剂 。

　　6位引入双键、卤素或甲基及17位酯化，立体障碍可使代谢受阻 ，延长半衰期，得到可口服的醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮等。

　　睾酮结构改造，引入17α-乙炔基，并去除19-CH3，得到炔诺酮，为可口服的孕激素。

　　炔诺酮18位延长一个甲基得到炔诺孕酮，活性增强，右旋体无效，左旋体具活性，称左炔诺孕酮。

　　4.雄性激素及蛋白同化激素

　　天然雄激素有睾酮和雄烯二酮 ，睾酮作用强。雄烯二酮活性远低于睾酮，但可转化为睾酮，系睾酮的体内贮存形式。

　　睾酮修饰目的：增加作用时间或可口服。

　　丙酸睾酮：睾酮的17-OH丙酸酯化，前药，作用时间延长。

　　甲睾酮：睾酮17α位引入甲基，增大位阻，可口服。

　　蛋白同化激素：雄性激素结构修饰的产物。

　　睾酮修饰目的：降低雄性激素作用，提高蛋白同化作用。如苯丙酸诺龙、羟甲烯龙、司坦唑醇。

　　二、降血糖药

　　4类：胰岛素分泌促进剂、胰岛素增敏剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂。

　　1.胰岛素分泌促进剂

　　(1)磺酰脲类胰岛素分泌促进剂，苯磺酰脲结构

　　甲苯磺丁脲(最早)、格列齐特、格列本脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲(高效、长效降糖)。

　　(2)非磺酰脲类胰岛素分泌促进剂，称“餐时血糖调节剂 ”。瑞格列奈、那格列奈、米格列奈。

　　2.胰岛素增敏剂

　　双胍类及噻唑烷二酮类。

　　(1)双胍类胰岛素增敏剂

　　二甲双胍：强碱性、几乎全部以原形由尿排出 。肾功能减退时引起高乳酸血症或乳酸性酸中毒。

　　(2)噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂

　　具噻唑烷二酮结构，罗格列酮和吡格列酮。

　　3.α-葡萄糖苷酶抑制剂

　　单糖或多糖类似物，阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖。

　　三、调节骨代谢与形成药物

　　1.双膦酸盐类

　　焦磷酸盐类似物，临床多为单钠和二钠盐。

　　双膦酸盐口服吸收较差，食物会减少药物吸收。

　　药物不在体内代谢，以原形从尿液排出。

　　依替膦酸二钠 ：具双向作用，小剂量(每日5mg/kg)抑制骨吸收，大剂量(20mg/kg)抑制骨矿化和骨形成。

　　阿仑膦酸钠：氨基双膦酸盐，不良反应有消化道症状。

　　利塞膦酸钠：主要用于防治绝经后骨质疏松症。

　　2.促进钙吸收药物

　　维生素D3须在肝脏和肾脏两次羟基化，先在肝脏转化为骨化二醇，再经肾脏代谢为骨化三醇 ，才具活性。

　　老年人肾中lα-羟化酶活性几乎消失，无法将维生素D3活化。故老年人应使用骨化三醇。

　　第七节　抗菌药物

　　一、抗生素类抗菌药

　　β-内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类。

　　1.β-内酰胺类抗菌药物

　　分子中含有由四个原子 组成的β-内酰胺环 (发挥生物活性的必需基团 )。分青霉素类(四氢噻唑环)、头孢菌素类(氢化噻嗪环)和单环β -内酰胺类。

　　(1)青霉素类：四元β-内酰胺环 与四氢噻唑环 骈合。

　　>>杂质蛋白 及青霉噻唑高聚物 是其过敏源。

　　>>青霉噻唑 基是青霉素类药物的特有结构，交叉过敏反应 。

　　>>青霉素：不耐酸、不能口服、抗菌谱窄、不耐酶 ;半合成：耐酸、可口服 的青霉素、广谱 青霉素、耐酶 的青霉素。

　　>>非奈西林（耐酸且可口服）、苯唑西林（体积大，耐青霉素酶。对酸稳定，可口服）、氨苄西林 (具抗革兰阴性菌活性，可口服的广谱抗生素，但生物利用度低 )、阿莫西林 (羟氨苄西林，引入羟基，提高口服生物利用度 );哌拉西林和美洛西林具抗假单孢菌活性。

　　>>氨苄西林和阿莫西林水溶液若含磷酸盐、山梨醇、硫酸锌、二乙醇胺，会发生分子内成环反应 ，生成2,5-吡嗪二酮 。

　　(2)头孢菌素类：β-内酰胺环 与氢化噻嗪环 骈合。四元环并六元环 稠环体系，分子内张力较小，稳定性高于青霉素 。

　　第一代头孢菌素 ：耐青霉素酶，但不耐β-内酰胺酶 。包括可口服的头孢氨苄、头孢羟氨苄 和头孢唑林（全身分布广，能透入胸水） 。

　　第二代头孢菌素 ：对多数β-内酰胺酶稳定，抗菌谱较第一代广，对革兰阴性菌作用较第一代强，但抗革兰阳性菌的作用则较第一代低 。包括头孢克洛（口服）、头孢呋辛（不口服）和头孢呋辛酯（可口服的前药）。

　　第三代头孢菌素 ：抗菌谱更广，对革兰阴性菌的活性强，但对革兰阳性菌的活性比第一代差，部分药物抗铜绿假单胞菌活性较强。包括头孢哌酮（对铜绿假单胞菌的作用较强）、头孢曲松（非线性剂量依赖性药动学性质， 可通过脑膜 ，在脑脊液中达到治疗浓度)。

　　第四代头孢菌素 ：3位引入季铵 基团，例如头孢匹罗 和头孢吡肟 。季铵基团含有正电荷，能迅速穿透细菌的细胞壁，对多数革兰阳性菌和革兰阴性菌产生高度活性。对β-内酰胺酶稳定，穿透力强。

　　(3)其他类

　　氧青霉烷类：克拉维酸，“自杀性”酶抑制剂 。克拉维酸可使阿莫西林增效130倍，使头孢菌素类增效2-8倍。

　　青霉烷砜类：舒巴坦、舒他西林 (氨苄西林+舒巴坦(1:1)，以次甲基相连形成双酯 结构的前体药物）、他唑巴坦 (抑酶谱和活性强于克拉维酸和舒巴坦)。

　　碳青霉烯类 ：亚胺培南(常与肾肽酶抑制剂西司他丁钠 合并使用)、西司他丁(肾肽酶抑制剂 ，保护亚胺培南在肾脏中不被肾肽酶破坏)、美罗培南(对肾脱氢肽酶稳定，使用时不需并用酶抑制剂 )。

　　单环β-内酰胺类：氨曲南 。

　　2.氨基糖苷类抗菌药物

　　由氨基糖(单糖或双糖)与氨基醇形成的苷。有肾脏毒性和第八对脑神经损害，引起不可逆耳聋，尤其对儿童毒性更大 。细菌产生钝化酶 (磷酸转移酶、核苷转移酶、乙酰转移酶)，而易导致耐药性 。

　　主要有链霉素、卡那霉素(三个组分A、B、C，A组分为主)、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、依替米星、奈替米星、新霉素、巴龙霉素和核糖霉素。

　　3.大环内酯类抗菌药物

　　由链霉菌产生的一类显弱碱性的抗生素，结构特征为含有一个内酯 结构的十四元或十六元大环 。

　　主要有红霉素 (红色链丝菌 产生，包括红霉素A、B和C ，酯类前药如配制混悬剂供儿童用的红霉素碳酸乙酯、酸稳定并适于口服的依托红霉素、可使红霉素苦味消失的琥乙红霉素)、麦迪霉素、螺旋霉素、罗红霉素（肺组织 浓度较高)、阿奇霉素（第一个环内含氮的15元环大环内酯抗生素 )。

　　4.四环素类抗菌药物

　　由放线菌 产生以氢化并四苯 为基本骨架的一类广谱抗生素。天然四环素类药物有金霉素、土霉素和四环素 。四环素类药物脱水产物、差向异构体、内酯结构异构体 的抗菌活性均减弱或消失。

　　四环素类药物能与金属离子形成不溶性螯合物 。与钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐 ，与铁离子形成红色络合物;与铝离子形成黄色络合物。四环素牙 。

　　其他合成药物：多西环素、美他环素、米诺环素 。

　　二、合成抗菌药

　　1.喹诺酮类抗菌药

　　特征结构：1,4-二氢-4-氧代喹啉(或氮杂喹啉)-3-羧酸。作用靶点：DNA螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ 。

　　典型药物有诺氟沙星 (第一个引入氟 原子)，环丙沙星，左氧氟沙星(药用左旋体，活性高;水溶性好，毒副作用 为喹诺酮类抗菌药已上市中的最小者 )、洛美沙星、加替沙星、莫西沙星、依诺沙星及司帕沙星。

　　2.磺胺类抗菌药物

　　基本结构：对氨基苯磺酰胺（必需结构） 。

　　pKa值在6.5-7.0 时，抑菌作用最强。

　　作用靶点 是细菌的二氢叶酸合成酶（DHFAS） 。

　　抗菌增效剂甲氧苄啶(TMP)是二氢叶酸还原酶可逆性抑制剂 。磺胺类药物和甲氧苄啶 共用，可协同抗菌 。

　　磺胺甲噁唑 (新诺明，磺胺甲基异噁唑，SMZ)。

　　SMZ与甲氧苄啶（TMP）按5:1的比例 配伍，其抗菌作用可增强数倍至数十倍。

　　磺胺嘧啶 ：可制成钠盐和银盐，磺胺嘧啶银盐可预防和治疗重度烧伤的感染 。

　　3.抗结核分枝杆菌药

　　异烟肼及其腙衍生物：乙酰肼是肝毒性的原因 ，可致肝坏死。

　　吡嗪酰胺 ：烟酰胺的生物电子等排体。

　　乙胺丁醇 ：药用右旋体。

　　4.抗真菌药：唑类 药物，五元芳香杂环 。

　　咪唑类(含2个氮 )有噻康唑、益康唑、酮康唑 (分子含乙酰哌嗪和缩酮结构，可口服的咪唑类抗真菌药物)。

　　咪唑基 可能是引起这类药物易于被代谢 的主要原因。

　　三氮唑类（含3个氮）有氟康唑、伏立康唑 (系CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4的抑制剂，药物相互作用发生率高于氟康唑）和伊曲康唑 。

　　第八节　抗病毒药

　　一、核苷类

　　1.核苷类抗病毒药物：基于代谢拮抗的原理 设计。需在体内转变成三磷酸酯形式 发挥作用(共有作用机制)。

　　包括嘧啶核苷类 和嘌呤核苷类 。齐多夫定（抗逆转录酶病毒药）、司他夫定、拉米夫定、恩曲他滨 。

　　2.开环核苷类抗病毒药物：阿昔洛韦（开环鸟苷类似物，链中止剂）、更昔洛韦（巨细胞病毒）、喷昔洛韦（ 更昔洛韦生物电子等排衍生物）、泛昔洛韦（二乙酯，喷昔洛韦前药）。

　　二、非核苷类

　　利巴韦林(广谱抗病毒药)、金刚烷胺、金刚乙胺、膦甲酸钠(疱疹病毒)、奥司他韦(流感病毒)。

　　第九节　抗肿瘤药

　　一、直接影响DNA结构和功能的药物

　　烷化剂 ：能与生物大分子中含丰富电子的基团 (如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基 等)发生共价结合 ，使其丧失活性 或使DNA分子发生断裂 。

　　1.氮芥类：β-氯乙胺 是关键药效基团 。

　　美法仑 ：烷基化来自β-氯乙胺 ，载体为L-苯丙氨酸 。

　　环磷酰胺 ：体外无效 ，体内活化 成去甲氮芥 发挥作用，前药 。

　　异环磷酰胺：前药，须和尿路保护剂美司纳（巯乙磺酸钠）联用 ，以降低毒性。

　　2.乙撑亚胺类：塞替派（细胞周期非特异性药物，替哌的前药 。可直接注射入膀胱，治疗膀胱癌的首选药。

　　3.金属配合物抗肿瘤药物

　　顺铂、卡铂、奥沙利铂 (用于对顺铂和卡铂耐药的肿瘤株，第一个显现对结肠癌有效的铂类烷化剂 )。

　　4.拓扑异构酶抑制剂

　　(1)作用于拓扑异构酶Ⅰ的抑制剂：喜树碱 (中国特有珙桐科植物喜树中分离的含五个稠和环的内酯生物碱 )、羟基喜树碱 、伊立替康 (属7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)的前药 )、拓扑替康。

　　(2)作用于拓扑异构酶Ⅱ的抑制剂：依托泊苷和替尼泊苷。替尼泊苷活性大于依托泊苷 ，但依托泊苷 化疗指数较高。

　　依托泊苷 为小细胞肺癌 化疗首选药物。

　　替尼泊苷 脂溶性高，可透过血-脑屏障，为脑瘤 首选药物。

　　依托泊苷磷酸酯 ：4’位酚羟基上引入磷酸酯，前药 ，其水溶性得到增加。

　　二、干扰核酸生物合成的药物（抗代谢药）

　　抑制 肿瘤细胞生存和复制必需的代谢途径 ，导致肿瘤细胞死亡。

　　临床常用嘧啶 类、嘌呤 类、叶酸 类抗代谢药。

　　1.嘌呤拮抗剂：巯嘌呤、巯鸟嘌呤。

　　2.嘧啶类抗代谢药：尿嘧啶（治疗实体肿瘤首选的氟尿嘧啶、去氧氟尿苷） 和胞嘧啶（阿糖胞苷、吉西他滨 (体内代谢成有活性的二磷酸吉西他滨和三磷酸吉西他滨 发挥作用)、卡培他滨（5-FU的前体药） 。

　　3.叶酸拮抗剂：甲氨蝶呤（二氢叶酸还原酶抑制剂 ，用亚叶酸钙 解毒 )、亚叶酸钙 (叶酸在体内的活化形式，与甲氨蝶呤合用可降低毒性，不降低抗肿瘤活性 )和培美曲塞 (多靶点抑制作用的抗肿瘤药物，用于非小细胞肺癌和耐药性间皮瘤 )。

　　三、抑制蛋白质合成与功能的药物（干扰有丝分裂药物）

　　长春碱类抗肿瘤药 ：主要有长春碱 (夹竹桃科植物长春花提取的生物碱)、长春新碱 (疗效超长春碱，且无交叉耐药性，对光敏感)、长春地辛（长春酰胺）、长春瑞滨。

　　紫杉烷类：紫杉醇 (来自红豆杉树皮，二萜 类化合物，治疗卵巢癌及乳腺癌的有效药物)和多西他赛 。

　　四、调节体内激素平衡的药物

　　1.雌激素调节剂： 雌激素调节药物和芳构酶抑制剂。

　　(1)雌激素调节药物

　　他莫昔芬（药用顺式异构体）、托瑞米芬。

　　(2)芳构酶抑制剂

　　氨鲁米特、依西美坦、来曲唑和阿那曲唑。

　　2.雄激素拮抗剂

　　氟他胺：非甾体类抗雄激素药物 ，除具抗雄激素作用外，无任何激素样作用 。

　　五、靶向抗肿瘤药

　　酪氨酸激酶抑制剂 ，如伊马替尼 、达沙替尼、吉非替尼、埃罗替尼、舒尼替尼、索拉非尼。

　　六、放疗与化疗的止吐药

　　通过拮抗5-HT3受体的止吐药，主要有昂丹司琼 、格拉司琼、托烷司琼、帕洛诺司琼和阿扎司琼。