2017执业药师资格考试《药剂学》章节复习：第三章灭菌制剂与无菌制剂_第2页

　　热原

　　热原(Pyrogens)是使人体产生致热反应的物质。大多数细菌都能产生，致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。霉菌甚至病毒也能产生热原。热原是微生物的一种内毒素. 内毒素=热原=脂多糖。

　　热原的性质

　　(1) 耐热性 一般说来，热原在60℃加热1小时不受影响，100℃也不会发生热解，在180℃3～4小时，250℃30～45分钟或650℃1分钟可使热原彻底破坏。

　　虽然已经发现某些热原具有热不稳定性，但在通常注射剂灭菌的条件下，往往不足以使热原破坏，这点必须引起注意;

　　(2) 滤过性 热原体积小，约在1～5nm之间，故一般滤器均可通过。即使微孔滤膜，也不能截留。但活性炭可以吸附热原;

　　(3) 水溶性 热原能溶于水;

　　(4) 不挥发性 热原本身不挥发，但在蒸馏时，往往可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水，故应设法防止;

　　(5) 其它 热原能被强酸、强碱破坏，也能被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所钝化，超声波也能破坏热原。

　　热原的除去方法：

　　(1) 高温法 对于注射用的针筒或其他玻璃器皿，在洗涤干燥后，于250℃加热30分钟以上，可以破坏热原;

　　(2) 酸碱法 玻璃容器、用具还可用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理，可将热原破坏;

　　(3) 吸附法 常用的吸附剂有活性炭，活性炭对热原有较强的吸附作用，同时有助滤脱色作用，所以在注射剂中使用较广。常用量为0.1%～0.5%。

　　此外还可用活性炭与白陶土合用除去热原;

　　(4) 离子交换法 国内有用#301弱碱性阴离子交换树脂10%与#122弱酸性阳离子交换树脂8%成功地除去丙种胎盘球蛋白注射液中的热原;

　　(5) 凝胶滤过去 国内有用二乙氨基乙基葡聚糖凝胶(分子筛)制备无热原去离子水;

　　(6) 用反渗透法 通过三醋酸纤维膜除去热原 这是近几年发展起来有实用价值的新方法。此外，超滤法也能除去热原。

　　(7) 超滤法：3.0-15nm孔径的超滤膜有时除去热原。

　　(8) 其他方法：二次以上湿热灭菌或者适当提高灭菌温度和时间除去热原。

　　注射剂的制备工艺流程：原辅料和容器的前处理→称量→配制→过滤→灌封→灭菌→质量检查→包装等，环境区域化分：洁净区(冷却，精滤，灌装，封口)与控制区。需灭菌的产品一般1～5ml安瓿可用流通蒸气灭菌100℃30分钟，10～20ml安瓿使用100℃45分钟。应在灌封后的12h内灭菌。

　　注射剂的附加剂：

　　1、缓冲剂：醋酸、醋酸钠;枸橼酸、枸橼酸钠;碳酸氢钠、碳酸钠;磷酸二氢钠、磷酸氢二钠;

　　2、增溶剂、润湿剂、乳化剂：聚山梨酯(20 40 80)、Tween 80、泊洛沙姆188、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油

　　3、助悬剂：明胶、MC、CMC-Na，用于混悬型注射剂。

　　4、延缓氧化的附加剂：焦亚硫酸钠(酸性)、亚硫酸氢钠(中性)、硫代硫酸钠(碱性)、EDTA、CO2

　　5、等渗调节剂：氯化钠、葡萄糖、甘油

　　6、局部止痛剂：苯甲醇、三氯叔丁醇、盐酸普鲁卡因、利多卡因

　　7、抑菌剂：苯甲醇、三氯叔丁醇、硫柳汞、苯酚 静脉、脊椎不得加抑菌剂，一次>5ml 慎加

　　8、稳定剂：肌酐、甘氨酸、烟酰胺、辛酸钠

　　9、填充剂：乳糖、甘氨酸、甘露醇

　　10、保护剂：乳糖、蔗糖、麦芽糖、人血红蛋白

　　注射剂的过滤：主要靠介质的拦截作用。过滤方式为表面过滤和深层过滤。

　　过滤的影响因素：

　　由Poiseuille公式:V = Pπγ4/8ηl可知：

　　(1)操作压力越大，滤速越快。

　　(2)药液的粘度愈大，滤速愈慢。

　　(3)毛细管孔径越小，阻力越大，滤速越慢。

　　(4)滤速与过滤器的过滤面积成正比(尤其是过滤初期)

　　(5)滤速与毛细管长度成反比，因此沉积的滤饼量愈多，滤速愈慢。

　　增加滤速的方法：

　　a. 加压或减压以提高压力差

　　b. 升高滤液温度以降低黏度

　　c. 先进行预滤，以减少滤饼的厚度

　　d. 设法使颗粒变粗以减少滤饼阻力

　　注射剂常用的过滤装置：垂熔玻璃滤器(型号：G1～G6，孔径由大→小)，微孔滤膜过滤器(注射剂大生产)常用的助滤剂有：纸浆、硅藻土、滑石粉、活性碳等。

　　输　液

　　输液定义：指由静脉滴注输入体内的大剂量注射剂。

　　输液的分类：电解质输液、营养输液与胶体输液、含药输液。(等渗或偏高渗，不得添加抑菌剂)

　　注射用无菌粉末又称粉针，临用前用灭菌注射用水溶解后注射，适用于在水中不稳定的药物，特别是对湿热敏感的抗生素及生物制品。

　　冷冻干燥工艺过程：(1)预冻(2)升华干燥(3)再干燥

　　眼用制剂：

　　滴眼剂的质量要求：

　　1.pH值: pH值范围为：5～9。

　　2.渗透压

　　3.无菌：(1)眼部外伤用药(包括术后用药)：应绝对无菌，一般灭菌后立即使用，单剂量包装，不得加抑菌剂。(2)一般性眼病用药：无致病菌，不得有绿脓杆菌、金黄葡萄球菌等，为多剂量制剂，用药过程易染菌，需加入抑菌剂，要在1～2小时内达到无菌。

　　4.可见异物

　　5.黏度：合适的黏度应在4.0-5.0mPa·s之间。

　　吸收途径：

　　①角膜→前房→虹膜

　　②结膜→巩膜→眼球后部

　　影响吸收的因素：

　　1.药物从眼睑缝隙的损失：

　　2.药物的外周血管消除

　　3.pH与pKa：脂溶性适中

　　4.刺激性

　　5.表面张力：愈小愈好

　　6.粘度