2017年临床执业医师_医学免疫学_考点：第七章细胞因子_第4页

　　可溶性

　　在自然关态下，细胞因子受体(cytokinereceptorCK-R)主要以膜结合细胞因子受体(membrane-boundcytokinereceptorMCK-R)和存在于血清等体液中可溶性细胞因子受体(solublecytokinereceptorsCK-R)两种形式存在。细胞因子复杂的生物学活性主要是通过基与相应的mCK-R结合后所介导的，而sCK-R却具有独特的生物学意义。sCK-R水平变化与某些疾病的关系日益受到学者们的重视。部分重组sCK-R(rsCK-R)基因工程产品已进入临床验证，关于sCK-R的产生机理，结构特点及基免疫学功能等方面的基础研究也取得了长足的进展。

　　(一)sCK-R的产生机理及作用特点

　　人T细胞白血病病毒I型(HTLV-I)感染的HUT102B2、MT-2等细胞，髓样白血病细胞(HL-60，KG1)及某些人B细胞系(Raji)除了表达多种mCK-R外还可以通过不同方式产生sCK-R，如HUT102B2细胞培养丰清中也可检出高水平sCK-2R和sIL-6R。人PMC体外经PHA刺激培养后也产生大量sCK-2R和sCK-6R。

　　1.sCK-R的产生大多sCK-R主要来自膜受体的脱落，因此将膜受体阳笥细胞溶解是获得大量sCK-R的一种方法。大多数sCK-R氨基酸序列与mCK-R胞膜外区同源，只缺少跨膜区及胞浆区，但仍可与相应配体发生特异性结合所应。除了膜受体的裂解、脱落产生sCK-R形式外，另一种产生sCK-R的机理是通过受体mRNA不同剪接，产生分泌型mRNA，通过翻译后直接分泌到细胞外，已经证实，细胞内可含有同一种CK-R不同形式的cDNA。sIL-4R、sIL-5Rα链、sIL-6Rα链、sIL-7R以及sG-CSFR等可以这种形式产生。

　　2.sCK-R的生物学作用多数sCK-R与相应细胞因子结合的亲和力较与mCK-R为低，可能与sCK-R为单链结构或缺少某些结构区域有关。也有的sCK-R如sIL-4R同天然mIL-4R与相应配体结合的亲和力是相同的，即使低剂量sIL-4R也可特异地抑制IL-4诱导的细胞增殖反应。sCK-R以其多种方式发挥其独特的免疫学功能。

　　(1)做为细胞因子转运蛋白，将细胞因子运至机体有关产啊位，造成局部细胞因子高浓度区以充分发挥细胞因子的生物学效应。

　　(2)是膜受体正常代谢途径，有利于处于活化状态细胞恢复至正常水平。

　　(3)竟争性地结合mCK-R相应配体，抑制mCK-R所介导的生物学作用。

　　(二)sCK-R与临床

　　1.检测sCK-R水平在临床中的应用检测某些sCK-R水平辅助临床对某些疾病的早期诊断，了解病程的发展与转归，并可对患者免疫功能状态及预后进行评估，对临床治疗也有一定指导意义。

　　(1)sIL-2R的检测：来国内外学者对sIL-2R进行了大量研究，发现其在血清及其他体不认中水平的变化与临床多种疾病如器官移植排异反应、病毒性感染、恶性肿瘤、创伤及自身免疫性疾病等的病情、病程密切相关。

　　(2)其他sCK-R的检测：最近在尿中发现一种50kDasIL-6R分子称为IL-6R-SUP，可以促进小剂量IL-6诱导的小鼠浆细胞瘤T1165的生长。多发性骨髓瘤病人血浆中sIL-6R水平明显升高。风湿性疾病患者血清sTNFR水平异常增设，关工了腔滑液中亦可检出高水平sTNF-R，且活动期水平明显高于非活动期。政党妇女尿中仅可检测到TNF-RⅡ类型的sTNFR，而妊娠妇女尿中TNF-rI和TNF-RⅡ两种类型sTNFR均可被检出，随胎龄增加sTNFR水平逐渐升高，分娩后随之降低，这可能是使胎儿免受TNF作用的一种防护机制。肝脏感染性腹水及癌性腹水中亦可检出高水平sTNFR。此外还发现，sTNFR水平的增设与患者肾功能的减退密切相关。

　　2.sCK-R在临床应用前景大多数sCK-R与细胞因子结合后阴断细胞因子与膜受体结合，从而抑制细胞因子的生物学活性，应用sCK-R减轻或防止炎症性细胞因子造成的病理损害提供了新的治疗途径。动物实验结果表明，局部注射sIL-1R可抑制IL-1介导的炎症反应。sIL-1R可降低小鼠同种异体心脏移植的排异反应以及大鼠实验性关节炎和过敏性大脑炎。在体外sIL-1R可明显抑制急性髓样白血病病人骨髓细胞的增殖。最近，应用IL-1R基因工程产品开始对治疗关节炎、糖尿病以及防治器官移植排斥等进入临床验证。动物体内注射sIL-4R可延长同种异人本移植物的存活，抑制GVHR，降低I型超敏反应。应用sTNFR可减轻TNF在自身免疫性疾病中所介导的病理损害，并可减轻败血症休克。

　　细胞因子 - 作用特点

　　众多的细胞因子有以下共同的作用特点。

　　(1)绝大多数细胞因子为分子量小于25kDa的糖蛋白，分子量低者如IL-8仅8kDa。多数细胞因子以单体形式存在，少数细胞因子如IL-5、IL-12、M-CSF和TGF-β等以双体形式发挥生物学作用。大多数编码细胞因子的基因为单拷贝基因(IFN-α除外)，并由4-5个外显子和3-4个内含子组成。

　　(2)主要与调节机体的免疫应答、造血功能和炎症反应有关。

　　(3)通常以旁分泌(paracrine)或自分泌(autocrine)形式作用于附近细胞或细胞因子产生细胞本身。在生理状态下，绝大多数细胞因子只有产生的局部起作用。

　　(4)高效能作用，一般在pM(10-12M)水平即有明显的生物学作用。

　　(5)存在于细胞表面的相应高亲和性受体数量不多，在10-10000/每个细胞。细胞因子受体的研究进展相当迅速，根据细胞因子受体基因DNA序列以及受体胞膜外区氨基酸序列、同源性和结构，可分为四个类型：免疫球蛋白超家族、造血因子受体超家族、神经生长因子受体超家族和趋化因子受体。

　　(6)多种细胞产生，一种IL可由许多种不同的细胞在不同条件下产生，如IL-1除单核细胞、巨噬细胞或巨噬细胞系产生外，B细胞、NK细胞、成纤维细胞、内皮细胞、表皮细胞等在某些条件下均可合成和分泌IL-1。

　　(7)多重的调节作用(multipleregulatoryaction),细胞因子不同的调节作用与其本身浓度、作用靶细胞的类型以及同时存在的其它细胞因子种类有关。有时动物种属不一，相同的细胞因子的生物学作用可有较大的差异，如人IL-5主要作用于嗜酸性粒细胞，而鼠IL-5还可作用于B细胞。

　　(8)重叠的免疫调节作用(overlappingregulatoryaction),如IL-2、IL-4、IL-9和IL-12都能维持和促进T淋巴细胞的增殖。

　　(9)以网络形式发挥作用，细胞因子的网络作用主要是通过以下三种方式：(1)一种细胞因子诱导或抑制另一种细胞因子的产生，如IL-1和TGF-β分别促进或抑制T细胞IL-2的产生;(2)调节同一种细胞因子受体的表达，如高剂量IL-2可诱导NK细胞表达高亲和力IL-2受体;(3)诱导或抑制其它细胞因子受体的表达，如TGF-β可降低T细胞IL-2受体的数量，而IL-6和IFN-γ可促进T细胞IL-2受体的表达。

　　(10)与激素、神经肽、神经递质共同组成了细胞间信号分子系统。

　　细胞因子 - 原理

　　为了维持机体的生理平衡，抵抗病原微生物的侵袭，防止肿瘤发生，机体的许多细胞，特别是免疫细胞合成和分泌许多种微量的多肽类因子。它们在细胞之间传递信息，调节细胞的生理过程，提高机体的免疫力，在异常情况下也有可能引起发烧、炎症、休克等病理过程。这样一大类因子已发现的有上百种，统称为细胞因子，包括淋巴细胞产生的淋巴因子、单核细胞产生的单核因子、各种生长因子等。许多细胞因子是根据它们的功能命名的，如白细胞介素(IL)、干扰素(IFN)、集落刺激因子(CSF)、肿瘤坏死因子(TNF)、红细胞生成素(EPO)等。

　　细胞因子 - 作用

　　细胞因子通过结合细胞表面相应的细胞因子受体而发挥生物学作用。细胞因子与其受体集合后启动复杂的细胞内分子间的相互作用，最终引起细胞基因转录的变化。

　　参与免疫应答与免疫调节，调节固有免疫和适应性免疫应答;刺激造血功能;刺激细胞活化、增殖和分化;诱导或抑制细胞毒作用，诱导其凋亡。

　　细胞因子

　　细胞因子的作用方式：1.自分泌作用。2.旁分泌作用。3.内分泌作用。

　　细胞因子的作用特点：多效性、重叠性、协同性、拮抗性和双重性。

　　细胞因子研究具有非常重要的理论和实用意义，它有助于阐明分子水平的免疫调节机理，有助于疾病的预防、诊断和治疗，特别是利用基因工程技术生产的重组细胞因子已用于治疗肿瘤、感染、炎症、造血功能障碍等，并收到良好疗效，具有非常广阔的应用前景。

　　细胞因子 - 结构

　　从分子结构来看，细胞因子都是小分子的多肽，多数由100个左右氨基酸组成。细胞因子都是通过与靶细胞表面的细胞因子受体特异结合后才能发挥其生物学效应，这些效应包括促进靶细胞的增殖和分化，增强抗感染和杀肿瘤细胞效应，促进或抑制其他细胞因子的合成，促进炎症过程，影响细胞代谢等。细胞因子的这些作用具有网络性的特点，即每种细胞因子可作用于多种细胞;每种细胞可受多种细胞因子的调节;不同细胞因子之间具有相互协同或相互制约的作用，由此构成了复杂的细胞因子免疫调节网络。人们对这一网络的认识尚远未清晰明了。

　　细胞因子 - 研发历史

　　最近几年，基因重组的细胞因子作为一种新型的生物应答调节剂在临床应用上取得了令人瞩目的成就。例如，最早用于临床的干扰素α在治疗白血病和病毒感染中收到显著疗效。中国的干扰素a1在1991年通过新药审评，已得到较为广泛的应用。在国际上已批准生产的细胞因子药物还包括EPO、干扰素γ、GM-CSF、G-CSF、IL-2等。由于细胞因子为人体自身成分，通过调节机体生理过程和提高免疫力来治疗疾病，在低剂量即可发挥作用，因而疗效显著，副作用小是一种全新的生物疗法，将会很快获得突飞猛进的发展。

　　细胞因子的研究渊源始于50年代的干扰素研究和60年代的集落刺激因子研究，由于基因工程技术的迅速发展，使细胞因子研究发生了突破性的进展。在80--90年代相继克隆出一大批细胞因子，细胞因子的化学本质是多肽，从信息传递的角度，细胞因子是生物体内一类重要的第一信使分子，是细胞内基因表达的产物。

　　在自然状态下，细胞因子受体 (cytokine receptor, CK-R)主要以膜结合细胞因子受体 (membrane-bound cytokine receptor, mCK-R) 和存在于血清等体液中可溶性细胞因子受体 (soluble cytokine receptor, sCK-R)两种形式存在。 细胞因子复杂的生物学活性主要是通过其与相应的mCK-R结合后所介导的，而sCK-R却具有独特的生物学意义。 sCK-R水平变化与某些疾病的关系日益受到学者们的重视。部分重组sCK-R(rsCK-R) 基因工程产品已进入临床验证，关于sCK-R的产生机理， 结构特点及其免疫学功能等方面的基础研究也取得了长足的进展。

　　研究表明，体内的各种细胞因子之间并不是孤立存在的，而是有着复杂的相互作用，它们之间通过合成和分泌的相互调节，受体表达的相互调节、生物学效应的相互影响等组成一个复杂的细胞因子互作网络。

　　例题：

　　1、外周免疫器官不包括( )

　　A、胸腺 B、淋巴结 C、脾脏 D、粘膜相关淋巴组织

　　2、人B细胞分化成熟的部位是在( )

　　A、胸腺 B、脾脏 C、骨髓 D、法氏囊

　　3、木瓜蛋白酶水解IgG所获片段中，能与抗原特异结合的是( )

　　A、Fab段 B、Fc段 C、F(ab)2 段 D、pFc段

　　参考答案

　　1、A 2、C 3、A