2017年临床执业医师_医学免疫学_考点：第七章细胞因子_第2页

　　结构和分类

　　根据细胞因子受体cDNA序列以及受体胞膜外区氨基酸序列的同源性和结构征，可将细胞因子受体主要分为四种类型：免疫球蛋白超家族(IGSF)、造血细胞因子受体超家族、神经生长因子受体超家族和趋化因子受体。此外，还有些细胞因子受体的结构尚未完全搞清，如IL-10R、IL-12R等;有的细胞因子受体结构虽已搞清，但尚未归类，如IL-2Rα链(CD25)。

　　(一)免疫球蛋白超家族

　　该家族成员胞膜外部分均具有一个或数个免疫球蛋白(Ig)样结构。已知，属于IGSF成员的细胞因子受体的IL-1RtI(CD121a)、IL-1RtⅡ(CD121b)、IL-6Rα链(CD126)、gp130(CDw130)、G-CSFR、M-CSFR(CD115)、SCFR(CD117)和PDGFR，并可分为几种不同的结构类型，不同IGSF结构类型的受体其信号转导途径也有差别。

　　(1)M-CSFR、SCFR和PDGFR：胞膜外区均含有5个Ig样结构域，其中靠近胞膜区为1个V样结构，其余4个为C2样结构。受体通常以二聚体形式与相应的同源二聚体配体结合。受体胞浆区本身含有蛋白酷氨酸激酶(proteintyrosinekinase,PTK)结构。

　　(2)IL-1RtI和IL-1RtⅡ：胞膜外区均含有3个C2样结构，受体胞浆区丝氨酸/苏氨酸磷酸化可能与受体介导的信号转导有关。

　　(3)IL-6Rα链、gp130以及G-CSFR：胞膜外区N端均含1个C2样区，在靠近胞膜侧各有1个红细胞生成素受体超家族结构域，此外在胞有胞膜外区还含有2-4个纤粘连素结构域。gp130胞浆区酷氨酸磷酸化与信号转导有关。这种结构类型的受体其相应配体IL-6、OSM、LIF和G-CSF在氨基酸序列和分子结构上也有很大的相似性。

　　(二)造血细胞因子受体超家族

　　造血细胞因子受体超家族(haemopoieticcytokinereceptorsuperfamily)又称细胞因子受体家族(cytokinereceptorfamily)，可分为红细胞生成素受人本超家族(erythropoietinreceptorsuperfamily，ERS)和干扰素受体家族(interferonreceptorfamily)。

　　1.ERSERS所有成员胞膜外区与红细胞生成素(erythropoietin,EPO)受体胞膜外区体在氨基酸序列上有较高的同源性，分子结构上也有较大的相似性，故得名。

　　(1)ERS的成员：属于ERS的成员有EPOR、血小板生成素R、IL-2β链(CD122)、IL-2Rγ链、IL-3Rα链(CD123)、IL-3Rβ、IIL-4R(CDw124)、IL-5Rα链、IL-5βα链、IL-5Rβ链、IL-6Rα链(CD126)、gp130(CDw123)、IL-7R、IL-9R、IL-11R、IL-1240kDa亚单位、G-CSFR、GM-CSFRα链、GM=CSFRβ链、LIFR、CNTFR等，此外，某些激素如生长激素受体(GRGR)和促乳素受体(PRLR)亦属于ERS。

　　(2)ERS的结构特征：红细胞生成素受体超家族成员在胞膜外与配体结合部位有一个约含210氨基酸残基的牲性同源区域，主要特点①同源区靠近N端有4个高并能保守的半胱氨酸残基Cysl、Cys2、Cys3、Cys4和1个保守的钯氨酸，Cys1与Cys2之间、Cys3与Cys4之间形成两个二硫键。②同源区靠近细胞膜处，约在细胞膜外18～22氨基酸基处有一个色氨酸一丝氨酸-X-色氨酸-丝氨酸基序，所谓Trp-Ser-Xaa-Trp-Ser即WSXWS基序，其生物学功能尚不明了。IL-3α链、IL-3Rβ链、GM-CSFRβ链、LIFR办有两个ERS结构域，其中GM-CSFRβ链第一个ERS结构中有一个类似WSXWS基序，即为脯氨酸一丝氨酸-赖氨酸-色氨酸-丝氨酸(PSKWS)基序。1994年Hilton等合成WSXWS基序相应的寡核苷酸为探针，从成鼠肝cDNA文库中克隆小鼠IL-11受体α链cDNA获得成功。IL-6Rα链和gp130以及G-CSFrN端有一个IGSF结构。IL-7R靠近N端侧的部位只有Cys1和Cys3，与其它成员相比，缺乏Cys2和Cys4以及色氨酸残基。IL-1240kDa亚单位有ERS的同源结构，但为非膜结合的，而且与IL-12另一35kDa亚单位通过二硫键开成异源双体。GM-CSFrN端在ERS中可以看作由2个Ⅲ型纤维粘连素组成，每个Ⅲ型纤维粘连素结构域由7股反平行β折叠股形成一个桶状结构，两个桶状结构之间的槽是配体膜外保守区域有明显的进化同源性，这种同源性的程度与IGSF成员间相似。EPoR似科与其它家族成员有更高的同源性，在进化上可能处于主导的地位。ERS的胞浆区长度不一，从54个氨基酸残基到568个氨基酸残基，除IL-2Rβ链与EPOR之间胞浆区有一定同源性外，其它成员在胞浆区未见明显的同源性。ERS成员胞浆区本身均不具备PTK结构，其信号传递的途径和机理也有所不同。IL-2Rβ链胞浆区的本双重性区与胞浆中酪氨酸激酶相关联，富含丝氨酸区与非激酶信赖途径有关。IL-2Rγ链胞浆区具有SH2结构，参与信号传递。细胞浆中的PTK和PKC可能参与IL-4R介导的信号传递。gp130胞浆区丝氨酸富含区以及酷氨酸磷酸化与gp130介导的信号转导有关。此外，酪氨酸磷酸化与IL-7R、GM-CSFRβ链、IL-3Rβ链、IL-5Rβ链介导的信号转导有关。

　　2.干扰素受体家族属于这一家族的成员有IFN-α/βR、IFN-γR和组织因子(TF)(为凝固白酶因子Ⅶ的细胞膜受体)，其结构与红细胞生成素受体家族相似，但N端只含有两个保守性的Cys，两个Cys之间有7个氨基酸。近膜处也有两个保守的Cys，两个Cys之间间隔有20-22个氨基酸。IFN-α/βR由两个上述的结构域所组成。

　　(三)神经生长因子受体超家族

　　1.NGFR超家族的成员属于该家族成员除神经生长因子受体(nervegrowthfactorreceptorNGFR)外，不有TNF-RⅠ(CD120a)、TNF-RⅡ(CD120b)、CD40、CD27、T细胞cDNA-41BB编码产物、大鼠T细胞抗原OX40和人髓样细胞表面活化抗原Fas(CD95)。

　　2.NGFR超家族的结构特点NGFR超家族成员其胞膜外由3-6个约40个氨基酸组成的富含Cys区域，如NGFR、TNF-RⅠ、TNF-RⅡ有4个结构域，CD95有3个结构域，CD30有6个结构域。所有成员N端第一个区域中均含6个保守的Cys以及Tyr、Gly、Thr残基各一个，其它区域亦含4-6个Cys。TNF-RⅠ、CD95、CD40分子之间胞浆区约有40-50%同源性。

　　(四)趋化因子受体

　　1988年IL-8基因克隆成功以来，已形成了称之为趋化因子(chemokine)的一个家族。到目前为止，趋化因子家族的成员至少有19个。部分趋化因子的受体已基本搞清，它们都性属于G蛋白偶联受体(GTP-bindingproteincoupledreceptor),由于此类受体有7个穿膜区，又称7个穿膜区受体超家族(sevenpredicatedtransmembranedomainreceptorsuperfamily,STRsuperfamily)。G蛋白偶联受体(或STR)包括的范围很广，除了趋化因子受体外，如某些氨基酸、乙酰胆硷、单胺受体，经典的趋化剂(C5a、fMLP、PAF)受体等都属于G蛋白偶联受体/STR。

　　1.趋化因子受体的种类和结构

　　(1)趋化因子受体的种类：已发现的趋化因子受体种类有IL-8RA、IL-8RB、MIP-1α/RANTEsR、NCP-1R和细胞趋化因子受体(redbloodcellchemokinereceptorRBCCKR)。有人将能与IL-8结合的IL-8RA、IL-8RB和RBCCKR(Duffy抗原)归为IL-8受体家族。

　　(2)趋化因子受体的结构：所有趋化因子受体都属于G蛋白偶联受体/STR，N端在胞膜外，C端位于胞浆内。7个穿膜区(transmembranedomain，TMD)为α螺旋，在TMDⅡ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ和Ⅶ由α螺旋内保守的肺腑氨酸所扭结(kinked),胞膜外和胞浆内各有由亲水氨基酸所组成的三个一不，分别简称为e1-e3(e:extracellularconnectingloops)和il-i3(iintracellularconnectingloops)。e1和e2之间由两个保守的Cys形成一个二硫键，有些受体在胞外N端和e3之间也形成二硫键，如IL-8Ra30Cys与277ys形成二硫键。在STR超家族中，趋化因子受体以及经典的趋化剂受体具有以下特点：(1)其长度在STR超家族中最短，约为350氨基酸，其主要原因是N端、C端较短，i3环只含16-22个氨基酸;(2)在氨基酸水平上同源性大于20%;(3)i3富含碱性氨基酸，带正电;(4)N端仿酸，带负是电;(5)胞浆区含有多个丝氨酸和苏氨酸，可能是磷酸化位点;(6)mRNAs多表达于白细胞。