2016执业药师《药学专业知识二》系统备考：第十三单元

　　第十三单元　抗肿瘤药

　　第一节　直接影响DNA结构和功能的抗肿瘤药

　　第一亚类破坏DNA的烷化剂

　　一、药理作用与临床评价

　　烷化剂最早问世的细胞毒类药广谱抗癌。

　　通过与细胞中DNA发生共价结合，使其丧失活性;或使DNA分子断裂，导致肿瘤细胞死亡。

　　对细胞有直接毒性作用细胞毒类药物。

　　可损害任何细胞增殖周期的DNA，因此属于细胞增殖周期非特异性抑制剂：

　　对M期和G1期细胞杀伤作用较强，小剂量抑制细胞由S期进入M期;

　　大剂量杀伤各期细胞。

　　(一)作用特点

　　1.氮芥最早应用。用于：

　　A.恶性淋巴瘤

　　B.慢性淋巴细胞白血病

　　C.小细胞肺癌所致的上腔静脉综合征

　　2.环磷酰胺恶性淋巴瘤疗效显著;

　　【适应证】

　　恶性淋巴瘤、淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、乳腺癌、睾丸肿瘤、卵巢癌、肺癌、头颈部鳞癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤及骨肉瘤。

　　3.塞替派癌，灌注。

　　【适应证】

　　乳腺癌、卵巢癌、癌性体腔积液的腔内注射、膀胱癌局部灌注、胃肠道肿瘤。

　　局部刺激性小，可采取多种给药方式。

　　4.卡莫司汀脑瘤。

　　脂溶性大，能透过血-脑屏障进入脑组织。

　　用于：

　　原发性脑瘤、脑转移瘤、脑膜白血病。

　　(二)典型不良反应

　　1.最常见骨髓抑制：白细胞、血小板、红细胞和血红蛋白下降(例外：长春新碱和博来霉素)。

　　2.恶心呕吐。

　　3.脱发。

　　4.口腔黏膜反应咽炎、口腔溃疡、口腔黏膜炎(口腔上皮是人体新陈代谢和生长最快的细胞)。

　　5.出血性膀胱炎环磷酰胺/异环磷酰胺。

　　6.塞替派、白消安高尿酸血症(预防：别嘌醇)。

　　7.心肌炎、肺纤维化及中毒性肝炎。

　　8.致畸妊娠及哺乳期禁用。

　　小结1烷化剂不良反应

　　呕吐致畸伤骨髓，口腔溃疡头发没。

　　膀胱出血尿酸高，肝脏中毒害心肺。

　　二、用药监护

　　(一)骨髓抑制

　　治疗前必须检血象，如骨髓功能尚未恢复，应减少剂量或推迟治疗时间。

　　对中性白细胞计数减少或由此带来的发热患者，应使用重组粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，必要时给予抗菌药。

　　(二)应对口腔黏膜反应：

　　(1)口腔护理。

　　(2)真菌感染应用制霉菌素液漱口。

　　(3)局部应用硫糖铝-利多卡因-苯海拉明组成的糊剂，及氯己定口腔溃疡膜、口腔溃疡软膏。

　　(三)抗肿瘤药药液外渗的应对

　　(1)立即停止注射。

　　(2)局部使用解毒剂：

　　①地塞米松+利多卡因局部封闭，冷敷(禁忌热敷)。

　　②氢化可的松琥珀酸钠，或5%碳酸氢钠+地塞米松，局部静注或多处皮下注射;

　　③透明质酸酶+0.9%氯化钠，或透明质酸+地塞米松+利多卡因局部注射。

　　(四)应用环磷酰胺应监护膀胱毒性

　　(1)出血性膀胱炎美司钠。多饮水。

　　(2)尿酸性肾病别嘌醇。补液、碱化尿液。

　　第二亚类破坏DNA的铂类化合物

　　顺铂、卡铂、奥沙利铂。

　　一、药理作用与临床评价

　　(一)作用特点与DNA结合，使肿瘤细胞DNA停止复制。

　　1.顺铂/卡铂非小细胞肺癌、食管癌、胃癌、卵巢癌、膀胱癌、恶性淋巴瘤、骨肉瘤及软组织肉瘤的首选药之一;

　　卡铂小细胞肺癌和头颈区鳞癌。

　　2.奥沙利铂胃肠道癌，结直肠癌的首选药之一。

　　更有效抑制DNA合成，作用更强。

　　(二)典型不良反应

　　常见消化道反应(恶心、呕吐、腹泻)、肾毒性、耳毒性、神经毒性、低镁血症;骨髓功能抑制、过敏反应。

　　小结2铂类不良反应

　　铂类呕吐和低镁，三种中毒伤骨髓。

　　1.顺铂恶心、呕吐、肾毒性和耳毒性较重，骨髓功能抑制相对较轻;

　　2.卡铂骨髓抑制较重，其他轻；

　　3.奥沙利铂神经毒性(包括感觉周围神经病)，可导致永久性感觉异常和功能障碍。

　　(四)药物相互作用

　　简化：

　　避免与其他有肾毒性、耳毒性或骨髓抑制不良反应的药物合用。

　　二、用药监护

　　(一)顺铂关注肾毒性最常见、最严重。多可逆。

　　(1)鼓励多饮水(3000～3500ml/d)，利尿剂，使尿量维持在2500ml以上。

　　(2)监测血电解质、肾功能、尿液酸碱度、尿液颜色。

　　(3)抑制尿酸形成碳酸氢钠碱化尿液+别嘌醇。

　　(二)卡铂监护骨髓造血功能。监测：

　　①血细胞比容，血红蛋白测定，每周检1次白细胞与血小板计数;

　　②听力;

　　③血尿素氮、肌酐清除率与血肌酐;

　　④神经功能;

　　⑤血清钙、镁、钾、钠。

　　(三)奥沙利铂神经系统毒性

　　遇冷可加重神经毒性，甚至可因咽喉痉挛而致严重后果应避免受凉，如禁食冷饮(果汁)、接触凉物及避风等。

　　(四)注意选择适宜的溶剂

　　顺铂0.9%氯化钠，注意避光;

　　卡铂、奥沙利铂5%葡萄糖溶液。

　　第三亚类破坏DNA的抗生素

　　一、药理作用与临床评价

　　(一)作用特点

　　1.丝裂霉素机制与烷化剂相同;

　　2.博来霉素天然存在的抗肿瘤抗生素，直接作用于肿瘤细胞DNA，使DNA链断裂和裂解抑制肿瘤细胞增殖，肿瘤细胞死亡。

　　丝裂霉素胃癌、结直肠癌、肺癌、胰腺癌、肝癌、宫颈癌、宫体癌、乳腺癌、头颈区肿瘤、膀胱肿瘤。

　　博来霉素皮肤恶性肿瘤、头颈部肿瘤、肺癌、食管癌、恶性淋巴瘤、子宫颈癌、神经胶质瘤、甲状腺癌。

　　(三)典型不良反应

　　1.丝裂霉素

　　十分常见：骨髓抑制。恶心、呕吐。肝肾损害。

　　2.博来霉素

　　间质性肺炎、白细胞减少。

　　第四亚类拓扑异构酶抑制剂

　　一、药理作用与临床评价

　　(一)作用抑制拓扑异构酶，阻止DNA复制及RNA合成。

　　1. 拓扑异构酶I抑制剂

　　①喜树碱消化道肿瘤(胃、结肠、直肠癌)、肝癌、膀胱癌、白血病。

　　毒性比较大(尿频、尿痛和血尿)，不溶于水。

　　②羟喜树碱毒性降低，但依然不溶于水。

　　③依立替康、拓扑替康引入亲水基团，具有水溶性，方便应用大肠癌。

　　2. 拓扑异构酶Ⅱ抑制剂两个首选!

　　①依托泊苷化疗指数较高小细胞肺癌首选药;单核细胞白血病。

　　②替尼泊苷可透过血-脑屏障，脑瘤首选药(前后联系：卡莫司汀)。其他：肺癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、淋巴瘤、白血病、恶性生殖细胞瘤、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤。

　　(二)典型不良反应

　　1.羟喜树碱呕吐、食欲减退、骨髓抑制、尿急、尿痛、血尿、蛋白尿及脱发。

　　2.依立替康迟发性腹泻(给药后5天，严重者致死)、骨髓抑制、乙酰胆碱综合征(早发性腹泻及出汗、腹部痉挛、流泪、瞳孔缩小及流涎用阿托品治疗)。

　　3.依托泊苷骨髓抑制、口腔炎、脱发、低血压及喉痉挛。

　　二、用药监护强调：依立替康

　　(一)迟发性腹泻治疗：高剂量洛哌丁胺(2mg/2h)。

　　(二)监测血象发热性中性粒细胞减少症(体温≥38℃，中性粒≤0.1×109/L)立即静滴广谱抗菌药。

　　(1)严重中性粒减少症(≤0.05×109/L)，发热(体温≥38℃)或感染伴中性粒减少(<0.1×109/L)时，应减量。

　　(2)仅有当中性粒≥ 0.15×109/L后，方可恢复治疗。