2017中西医助理医师_药理学章节解析：第二十四章合成抗菌药_第2页

　　第二节 磺胺类药和甲氧苄啶

　　磺胺类(sulfonamides)发现于1935年，具有对位氨基苯磺酰胺基本结构，是最早用于治疗全身性细菌感染的有效合成药，具有抗菌谱广、性质稳定、使用方便、易于生产、价廉，且对流脑、鼠疫有显著疗效等优点。特别是20世纪70年代中期，甲氧苄啶和磺胺类药的联合应用及复方制剂的面世，增强了抗菌作用，扩大了应用范围。所以磺胺类药仍被认为是有价值的抗菌药而受到应有的重视。

　　细菌生长繁殖过程中需要叶酸参与，对磺胺药敏感的细菌不能直接利用周围环境中的叶酸，只能利用对氨苯甲酸(paraminobenzoic acid，PABA)、二氢蝶啶、L-谷氨酸在菌体内二氢叶酸合成酶的催化下形成二氢叶酸，再经二氢叶酸还原酶(dihydrofolate reductase)的作用还原成四氢叶酸。后者是一碳基团转移酶的辅酶，参与核酸的合成。磺胺药的化学结构与PABA极其相似，通过与PABA竞争性抑制二氢叶酸合成酶(dihydrofolate synthetase)，阻碍二氢叶酸的形成，从而影响核酸的合成，最终抑制细菌的生长繁殖(图35-3)。

　　根据上述作用机制，临床应用时应注意：①PABA对二氢叶酸合成酶的亲和力较磺胺药大5000-15000倍，所以使用磺胺药时，必须用足够的剂量和疗程，首剂加倍量，使血药浓度迅速达到有效抑菌浓度。②脓液及坏死组织中含有大量的PABA，可减弱磺胺药的抗菌作用，所以用于局部感染时应先清创排脓。③局麻药普鲁卡因因体内分解产生PABA、酵母片和中药神曲内含PABA，会减弱磺胺的疗效，不宜同用。④能利用外源性叶酸的细菌对磺胺药不敏感。⑤人体可直接从食物中摄取叶酸而无需自身合成，因此对人体叶酸代谢没有影响。⑥与TMP合用可双重阻断细菌叶酸代谢，使抗菌活性明显增多，多与TMP合用。

　　【体内过程】

　　1.吸收 用于全身性感染类的磺胺药口服吸收快而完全，2-4h血药浓度达到高峰;用于肠道感染类的磺胺药口服不吸收，在肠内保持高浓度，经解离恢复游离氨基后出现抗菌作用。

　　2.分布 吸收后广泛分布于全身个细胞及体液中，以肝、肾中浓度较高。可透过血脑屏障进入脑脊液中，脑膜炎时可达血药浓度的90%;也可通过胎盘屏障进入胎儿体内。但不能进入细胞内液。

　　3.代谢 磺胺药主要在肝脏经乙酰化代谢为无活性代谢产物，其代谢产物在中性或酸性环境中易析出结晶而损伤肾脏。各种磺胺药的乙酰化程度不一。磺胺药尚有一小部分在肝内与葡萄糖醛酸结合而失效。

　　4.排泄 磺胺药以原型及其代谢产物由肾脏排出，其排泄速度与肾小管重吸收和血浆蛋白结合率有关;少量从胆汁、乳汁、唾液、支气管分泌排出;部分脂溶性高的药物易经肾小管重吸收。肾功能障碍时，磺胺及其代谢产物可在体内积聚;也可因肾脏排出缓慢而增强乙酰化作用，导致毒性加大。口服难吸收的磺胺药主要经肠道排出。

　　【药理作用】磺胺药是广谱抑菌剂，对大多数革兰阳性菌和革兰阴性菌、部分放线菌及沙眼衣原体、弓形体、疟原虫等病原体均有较好的抗菌活性，但对病毒、螺旋体、支原体、立克次体无效，甚至可促进立克次体生长。磺胺米隆和磺胺嘧啶银盐对铜绿假单胞菌有效。

　　【耐药性】细菌对磺胺类的耐药性可通过质粒转移或随机突变产生，其耐药性产生的主要机制为：①某些抗药菌株的二氢叶酸合成酶对磺胺类的亲和力降低。②某些抗药菌株对磺胺通透性降低。③被大量产生的天然底物PABA所抵消。

　　因此应用磺胺时必须注意严格掌握适应症、使用足够的剂量和疗程，或与TMP合用来增强疗效及延缓耐药性的发生。

　　【临床应用】根据磺胺类药物的药动学特点和临床用途分为治疗全身感染药物、治疗肠道感染药物和外用药物三类。治疗肠道感染的药物口服不易吸收，肠道浓度高。治疗全身感染的药物口服易吸收，t1/2<10h的是短效类，t1/2在10-24h的是中效类，t1/2>24h的是长效类。常用药物特点与临床应用见表35-1.

　　表35-1 磺胺药物分类、常用药物特点与临床应用

　　【不良反应】

　　1.肾损害 可出现结晶尿、血尿和管型尿，以SD常见。同服碳酸氢钠碱化尿液和适当增加饮水，可以减少尿液中结晶析出和降低药物浓度而预防肾损害。磺胺异恶唑和磺胺甲恶唑在尿液中的水溶性高于磺胺嘧啶，不易产生结晶尿。

　　2.过敏反应 常见皮疹、药热、多形性红斑、血管神经性水肿等，局部用药易发生，在服用长效制剂时更常见。用药前应询问过敏史。

　　3.血液系统反应 可见粒细胞减少和血小板减少;6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏的患者易引起溶血性贫血。

　　4.肝损害 可出现黄疸、肝功能减退，严重者可发生急性肝坏死。肝功能损害者应避免使用。

　　5.其他 恶心、呕吐、头痛、头晕、嗜睡等，驾驶员和高空作业者禁用;新生儿服用磺胺药后，该药能从血浆蛋白结合点置换出胆红素，使血液中游离的胆红素增加，导致新生儿黄疸，所以不宜用于新生儿、2岁以下的婴儿及临产前的孕妇。

　　【药物相互作用】由于磺胺类能从血浆蛋白结合点上取代其他药物，所以能增强甲苯磺丁脲的降血糖作用、华法林的抗凝血作用和甲氨蝶呤的毒性。

　　甲氧苄啶

　　甲氧苄啶(trimethoprim，TMP)是一个强大的细菌二氢叶酸还原酶(dihydrofolate reducease)抑制剂。

　　【药理作用】抗菌谱与磺胺类相似，但抗菌作用较强，单用易产生耐药性。抗菌机制是抑制二氢叶酸还原酶，阻碍四氢叶酸的合成和利用。TMP与磺胺药合用，可使细菌的四氢叶酸的合成受到双重阻断，使磺胺药的抗菌作用增强数倍至数十倍，甚至出现杀菌作用，并延缓耐药性的产生，且对磺胺药已耐药的菌株也有抑制作用。此外，TMP还可增强其他抗生素(如四环素、庆大霉素、红霉素等)抗菌作用。

　　【临床应用】常与SMZ或SD合用或制成复方制剂，用于敏感细菌引起的各种感染。

　　【不良反应】可引起恶心、过敏性皮疹等;大剂量长期用药或原有叶酸缺乏(营养性或吸收不良、孕妇等)可出现轻度可逆性血象变化，如白细胞减少、血小板减少、巨幼红细胞性贫血。严重者可用四氢叶酸治疗。严重肝、肾功能不良、骨髓造血功能不全者、孕妇、新生儿不宜使用。