2020年执业药师药学知识一备考预习：药物化学结构

　　药物化学结构与药物代谢

　　药物代谢/生物转化通常分为二相：

　　第Ⅰ相生物转化(药物的官能团化反应)，是体内的酶对药物分子进行的氧化、还原、水解、羟基化等反应。

　　第Ⅱ相生物结合，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸或谷胱甘肽，是将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分经共价键结合。

　　一、药物结构与第Ⅰ相生物转化的规律

　　代谢规律：总体趋势由极性小/水溶性差，变得极性大/水溶性好，走肾、走水，易于排泄，更安全。结构的变化：多数药物是增加羟基，和/或减少极性小的基团。或开源、或节流。

　　1.含芳环的药物：氧化代谢，生成酚。

　　2.烯烃和炔烃的药物

　　环氧化-水解反应，二羟基化合物。

　　3.含饱和碳原子的药物

　　长碳链烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基，羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基称为ω-氧化;氧化还会发生在碳链末端倒数第二位碳上，称ω-1氧化。如抗癫痫药丙戊酸钠。

　　4.含卤素的药物

　　氧化脱卤素。抗生素氯霉素中的二氯乙酰基侧链代谢氧化后生成酰氯，能与CYP450酶等中的脱辅基蛋白发生酰化，是产生毒性的主要根源。

　　5.胺类药物

　　胺类药物的氧化代谢主要发生在两个部位，一是在和氮原子相连接的碳原子上，发生N-脱烷基化和脱氨反应(伯胺、仲胺、叔胺类药物);另一是发生N-氧化反应(叔胺和含氮芳杂环)。

　　6.含氧的药物

　　(1)醚类药物：O-脱烷基化反应，生成醇和酚以及羰基化合物;

　　(2)醇类和羧酸类药物：氧化成羰基化合物，伯醇氧化成醛，再氧化成酸;仲醇氧化成酮;

　　(3)酮类药物：生成仲醇。

　　7.含硫的药物

　　(1)硫醚的S-脱烷基

　　(2)含硫羰基化合物的氧化脱硫代谢

　　(3)硫醚的S-氧化反应：亚砜和砜

　　(4)亚砜类药物的代谢

　　8.含硝基的药物

　　芳香族硝基在代谢还原过程中可被CYP450酶系消化道细菌硝基还原酶等酶催化，还原生成芳香胺基。还原得到的羟胺毒性大，可致癌和产生细胞毒性。硝基苯长期使用会引起高铁血红蛋白症，也是由还原中得到苯基羟胺所致。

　　9.酯和酰胺类药物

　　酯和酰胺药物的水解反应可在酯酶和酰胺酶催化下进行，主要分布在血液、肝微粒体、肾脏及其他组织中。前药的主要原理。

　　二、药物结构与第Ⅱ相生物转化的规律：结合，四大两小

　　1.与葡萄糖醛酸的结合反应：O-、N-、S-和C-四种类型。如吗啡3-酚羟基与6-仲醇羟基，与葡萄糖醛酸结合。如新生儿使用氯霉素，不能发生葡萄糖醛酸结合代谢，导致“灰婴综合征”。

　　2.与硫酸的结合反应：羟基、氨基、羟氨基。如沙丁胺醇酚羟基与硫酸结合。

　　3.与氨基酸的结合反应：羧酸类药物和代谢物的主要结合反应。甘氨酸最常见。如苯甲酸和水杨酸与甘氨酸结合代谢。

　　4.与谷胱甘肽的结合反应：如抗肿瘤药物白消安。

　　5.乙酰化结合反应：极性变小，亲水性降低。如抗结核药对氨基水杨酸发生乙酰化反应，生成对乙酰氨基水杨酸。

　　6.甲基化结合反应：极性变小，亲水性降低。主要是具有儿茶酚胺结构的活性物质，如肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、褪黑激素等。区域选择性，仅3位酚羟基发生甲基化代谢。