2017年临床执业医师_医学免疫学_考点：第九章主要组织相容性复合体及其编码分子_第2页

　　第二节 MHC的多态性

　　一、多态性(polymorphism )的基本概念

　　1. polymorphism(多态性)

　　指一个基因座位上存在多个等位基因(allele) 。(如同血型A、B、O型基因)

　　MHC是人体多态性最丰富的基因系统。

　　多态性是一个群体概念，指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别。

　　MHC基因是复等位基因，某一座位的MHC基因在不同个体是不同的。

　　截至2006年7月，已确定的MHC等位基因总数达到2641个。等位基因数最多的MHC B座位有805个，而DRB1有527个。

　　于一个个体，每个基因座位上都有两个分别来自父母的等位基因(一对同源染色体)，这种组合是随机的，并且为共显性表达(表型)。

　　故非亲缘关系个体拥有的两个B座位等位基因如果是从包含805个基因的多态性中随机取样，则相同的机会必然不高。同样，同一个体同一细胞上的两个B座位基因及其产物也很难相同。

　　2. HLA等位基因及抗原的分类与命名

　　(1)统一命名原则：

　　以*为界，*之前为基因座位，*之后为等位基因(编号)。

　　如HLA-A*0103、HLA-DRB1*1102等。

　　(2)不同等位基因及其产物在结构上存在差异，主要表现在抗原结合槽的氨基酸残基的组成和序列不同，故Ⅰ类分子的α1和α2，Ⅱ类分子的α1和β1是其多态区。

　　(3)采用PCR技术针对性地扩增相应的基因片段后，通过测序或特异性探针杂交，确定不同个体的等位基因特异性，找出属于某个体的12种Ⅰ、Ⅱ类分子的编码基因，称为HLA基因分型(genotyping)。

　　这对寻找合适的①器官移植供、受体，②分析疾病易感基因、③法医学亲子等身份鉴定是十分重要的。

　　二、连锁不平衡和单体型

　　(1)连锁不平衡现象：

　　HLA不同基因座位的各种等位基因在人群中以一定的频率出现。按照随机分配的规律，两个特定等位基因型别同时出现在一条染色体上的频率应为各等位基因频率之乘积。

　　但实际并非如此，已发现某些基因比其他基因更多(或更少)地连锁在一起，

　　HLA-DRB1*0901和DQB1*0701在北方汉族人群中的频率分别为15.6%和21.9%，这两个基因同时出现在一条染色体上的几率应为二者的乘积(0.156×0.219=0.034)，即3 .4%，而实际上它们在一个单体型中出现的频率为11.3%。这就是“连锁不平衡”。即：

　　分属两个或两个以上基因座位的等位基因同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率。

　　(2)由此引出单体型(haplotype)的概念——

　　染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合。

　　连锁不平衡使某些单体型在群体中可呈现较高的频率，能显示人种和地理族(ethnic group)的群体基因特点。如：中国汉族人中具有特征性的HLA单体型有

　　A2-B46-Cw3-DR9-DQ9-Dw23、

　　A33-B17-Cw2-DR3-DQ2-Dw3等。

　　连锁不平衡有助于从无血缘关系的人群中寻找HLA相匹配的器官移植供者。

　　• 附：单体型遗传方式——连锁在一条染色体上的等位基因的组合构成一个单体型(相当于单倍型)。在遗传过程中，HLA单体型作为一个完整的遗传单位由亲代传到子代。

　　• 亲代与子代之间，必然有一个单体型相同。

　　同一父母的兄弟姐妹，比较其单体型只会有三种可能性：

　　①完全相同，机率25%

　　②完全不同，机率25%

　　③一个单体型相同，机率50%

　　无关人群中两个单体型所有等位基因完全相同的概率极小(同卵双生者相同)。这些特征使得HLA系统成为人体中多态性最丰富的系统。也使每个个体所具有的HLA成为其特有的生物学“身份证”，即“个体性标志”。

　　(3)HLA多态性的产生及其意义

　　多态性主要为经典的Ⅰ类基因和Ⅱ类基因所有，这与它们的产物参与Ag提呈有关。由于不同的MHC等位基因的产物可以提呈不同的Ag肽，诱发出特异性和强度不同的免疫应答，MHC的多态性从基因储备上造成了对Ag(病原体)入侵反应性和易感性不同的个体。

　　这一现象的群体效应，是赋予物种极大地应变能力。使之能对付多变的环境条件及各种病原体的侵袭。这是MHC高度多态性具有强大生命力的体现，是长期自然选择的结果。