2017中西医助理医师_药理学章节解析：第二十四章合成抗菌药

　　第二十四章 合成抗菌药

　　第一节 喹诺酮类

　　喹诺酮类(quinolones)药物是指含有4-喹诺酮类母核的合成抗菌药物，属于静止期杀菌剂，具有抗菌谱广、抗菌力强、组织浓度高、口服吸收好、与其他常用抗菌药无交叉耐药性、抗菌后效应较长、不良反应相对较少等特点，已成为临床治疗细菌感染性疾病的重要药物。按问世先后可分为四代：第一代是1962年合成的萘啶酸(nalidixic acid)，因吸收差、毒性大、抗菌作用差，已被淘汰;第二代是1973年合成的吡哌酸(pipemidic acid)等，主要用于革兰阴性菌引起的泌尿道和消化道感染;第三代是20世纪80年代以来问世的氟喹诺酮类(fluoroquinolones)，如诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星、司帕沙星等;有文献将20世纪90年代后期至今生产的氟喹诺酮类称为第四代，如莫西沙星、吉米沙星(gemifloxacin)、加替沙星(gatifloxacin)等。第三代和第四代是当前临床上治疗细菌感染性疾患非常重要的药物。

　　一、喹诺酮类药物概述

　　喹诺酮类是以4-喹诺酮(或称为吡酮酸)为基本结构的人工合成药物，在N1、C3、C6、C7、C8引入不同基团可形成不同药物。

　　【体内过程】

　　1.吸收 大部分喹诺酮类药口服吸收迅速而完全，血药峰浓度相对较高，除诺氟沙星和环丙沙星外，其余药物的吸收均达给药量的80%-100%。喹诺酮类可螯合二价、三价金属阳离子，如Ca2+、Mg2+、Al3+、Zn2+等，因而不能与含有这些离子的食品和药物同服。

　　2.分布 喹诺酮类药血浆蛋白结合率低，组织和体液中分布广泛，在肺、肝、肾、膀胱、前列腺、卵巢、输卵管和子宫内膜的药物浓度高于血药浓度。培氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星可通过正常或炎症脑膜进入脑脊液达到有效治疗浓度。左氧氟沙星具有较强穿透性，可在细胞内达到有效治疗浓度。

　　3.代谢与排泄 喹诺酮类药少量在肝脏代谢或经粪便排出，大多数主要是以原形经肾脏排出。培氟沙星、诺氟沙星和环丙沙星尿中排出量较少，可在尿中长时间维持杀菌水平，其余药物则有50%-90%自尿液排出。氧氟沙星和环丙沙星在胆汁中的浓度可远远超过血药浓度。t1/2以氟罗沙星最长，可达13h，诺氟沙星和环丙沙星则相对较短。

　　【药理作用】喹诺酮类是杀菌剂，对静止期和生长繁殖期细菌均有明显作用。即使血药浓度已降低到无法检测水平，仍在2-6h内对某些细菌有明显抑制作用，说明有明显抗菌后效应。

　　第一代抗菌作用弱，已被淘汰。

　　第二代抗菌谱窄，仅对革兰阴性菌有效，对铜绿假单胞菌活性较低，口服易吸收，但血药浓度低，尿中浓度高，可用于泌尿道和消化道感染。

　　第三代除对革兰阴性菌，如大肠杆菌、变形杆菌、伤寒杆菌、沙门菌属、志贺菌属的部分菌株等作用进一步增强外，对铜绿假单胞菌也有效，且抗菌谱扩大到金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌、肠球菌等革兰阳性球菌、衣原体、支原体、军团菌及结核杆菌。

　　第四代在第三代的基础上，抗菌谱进一步扩大，对部分厌氧菌、革兰阳性菌和铜绿假单胞菌的抗菌活性明显提高，并具有明显抗菌后效应。

　　目前认为喹诺酮类药的抗菌机制主要是抑制细菌的DNA回旋酶(DNA gyrase)，从而干扰细菌的DNA复制。DNA回旋酶是2个A亚基和2个B亚基组成的四聚体，A亚基先将正超螺旋后链切开缺口，B亚基结合ATP并催化其水解，使DNA的前链经缺口后移，A亚基再将此切口封闭，形成DNA负超螺旋。喹诺酮类药物则作用于DNA回旋酶A亚基，通过抑制其切口和封口功能而阻碍细菌DNA合成，最终导致细菌死亡(如图35-2)。

　　近年来的研究还表明：①此类药物的作用靶位除细菌DNA回旋酶外，还包括拓扑异构酶Ⅳ(topoisomerase Ⅳ)。拓扑异构酶Ⅳ主要负责将子代的DNA解环连，喹诺酮类抑制此酶，影响子代DNA解环连而干扰DNA复制(如图)。②在革兰阳性菌中，喹诺酮类主要影响拓扑异构酶Ⅳ;在革兰阴性菌中主要影响DNA回旋酶。③另有研究认为喹诺酮类还可能与抑制细菌RNA和蛋白质合成，诱导菌体DNA错误复制等有关。

　　【耐药性】细菌对喹诺酮类天然耐药率极低，但后天耐药却发展很快，该类药物之间有交叉耐药性。临床常见的耐药菌包括铜绿假单胞菌、肠球菌和金黄色葡萄球菌等，其耐药性与gyr A基因突变导致DNA回旋酶A亚基与药物的亲和力下降有关。

　　【临床应用】目前临床主要应用抗菌活性强、毒性低的第三代产品。

　　1.泌尿生殖道感染 用于多种细菌如肠球菌属、铜绿假单胞菌和许多肠杆菌科的细菌等引起的单纯性、复杂性尿路感染、细菌性前列腺炎、尿道炎和宫颈炎。

　　2.肠道感染 治疗多种细菌如弯曲菌属、志贺菌属和沙门菌属导致的腹泻、胃肠炎和细菌性痢疾，也可有效治疗耐药菌株伤寒、副伤寒和其他沙门菌属感染及大肠杆菌引起的旅行性腹泻。

　　3.呼吸道感染 常用于肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、他莫拉菌引起的支气管炎和鼻窦炎，包括克雷伯菌属、大肠杆菌和铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌和金黄色葡萄球菌所致的肺炎和支气管感染。可替代大环内酯类抗生素用于嗜肺军团菌和其他军团菌所致的感染。左氧氟沙星可有效治疗肺炎链球菌、肺炎衣原体、肺炎克雷伯菌属或肺炎支原体引起的肺炎。

　　4.骨骼系统感染 用于革兰阴性杆菌所致的骨髓炎和骨关节感染。

　　5.皮肤软组织感染 用于革兰阴性杆菌所致的五官科和外科伤口感染。

　　6.其他 培氟沙星治疗化脓性脑膜炎和由克雷伯菌属、肠杆菌属、沙雷菌属所致的败血症;也可作为β内酰胺类治疗全身性感染的替代药。

　　【不良反应】不良反应均较轻，能被大多数患者所耐受。

　　1.胃肠道反应 最常见味觉异常、食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、腹泻及便秘等，常与剂量有关。

　　2.神经系统反应 表现为头晕、头痛、失眠、眩晕及情绪不安等，以失眠最多见;严重时可发生复视、色视、抽搐、神志改变等中枢神经和幻觉、幻视等精神症状，但极少见。剂量过大、有精神病或癫痫病史、与茶碱或NSAID合用易出现，产生机制可能与喹诺酮类抑制中枢抑制介质GABA与其受体结合有关，因此，不宜用于有中枢神经系统疾病或病史(尤其是有癫痫病史)的患者。

　　3.过敏反应 发生率0.6%。可出现血管神经性水肿、皮肤瘙痒、皮疹等过敏症状;偶见过敏性休克;个别出现光敏性皮炎，以服用洛美沙星最为多见。用药期间应避免阳光直射。

　　4.软骨损害 幼年动物用药后负重关节有损伤，临床发现儿童用药后可出现关节疼痛和水肿，所以不宜用于儿童和孕妇。

　　5.其他 少数患者有肌无力、肌肉疼痛、肝肾损害等，停药后可恢复。药物可经乳汁分泌，用药期间暂停哺乳。

　　【药物相互作用】①抑制咖啡因、口服抗凝血药和茶碱类在肝脏的代谢，同服时可增加它们的血药浓度而引起不良反应。②与含钙、镁、铝等金属离子药物和抗酸药合用会减少其从肠道吸收，应避免同服。③与茶碱或非甾体类抗炎镇痛药同用，可增加中枢的毒性反应。儿童、孕妇、哺乳妇女、精神病或癫痫病史者不宜使用。

　　二、常用喹诺酮类药物

　　诺氟沙星

　　诺氟沙星(norfloxacin，氟哌酸)是第一个氟喹诺酮类药物，对大多数革兰阴性杆菌的抗菌活性与氧氟沙星相似，对金黄色葡萄球菌，肺炎链球菌、溶血性链球菌、肠球菌属等革兰阴性菌及厌氧菌作用不如氧氟沙星和环丙沙星。口服易受食物影响，空腹比饭后服药的血药浓度高2-3倍。在粪便排出量最高可达给药量的53%，t1/2为3-4h，在肾脏和前列腺中的药物浓度可分别高达血药浓度的6.6倍和7.7倍，在胆汁中的浓度也明显高于血药浓度。主要用于肠道和泌尿生殖道敏感菌感染，效果良好;对无并发症的急性淋病有效;治疗呼吸道、皮肤、软组织及眼等部位的感染，疗效一般。

　　环丙沙星

　　环丙沙星(ciprofloxacin，环丙氟哌酸)口服吸收较快，但不完全。胆汁中的浓度可超过血药浓度，当脑膜炎症时可进入脑脊液并达有效血药浓度。t1/2为3.3-5.8h。对革兰阴性杆菌的体外抗菌活性是目前临床应用的氟喹诺酮类药物中最高的，其对铜绿假单胞菌、肠球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌、军团菌、淋病奈瑟菌及流感杆菌的抗菌活性也高于其他同类药物;对某些耐氨基糖苷类及第三代头孢菌素类的耐药菌株仍有抗菌活性。主要用于治疗敏感菌引起的泌尿道、胃肠道、呼吸道、骨关节、腹腔及皮肤软组织等感染。常见胃肠道反应，也有神经系统症状，偶见变态反应、关节痛或一过性氨基转移酶升高。静脉滴注时血管局部有刺激反应。

　　左氧氟沙星

　　左氧氟沙星(levofloxacin，可乐必妥)是氧氟沙星的左旋体，抗菌活性比氧氟沙星强2倍，临床用量为氧氟沙星的1/2，其水溶性是氧氟沙星的8倍，更易制成注射剂。对葡萄球菌和链球菌的抗菌活性是环丙沙星的2-4倍，对厌氧菌的抗菌活性是环丙沙星的4倍，对肠杆菌科的抗菌活性与环丙沙星相当。除对临床常见的革兰阳性和革兰阴性致病菌抗菌活性极强外，对支原体、衣原体及军团菌也有较强的杀灭作用。最突出的特点是不良反应远低于氧氟沙星，是目前氟喹诺酮类药物中最小的。

　　洛美沙星

　　洛美沙星(lomefloxacin，罗氟沙星)含2个氟原子，口服吸收完全，70%以原形从尿排出，t1/2长达7h以上，对繁殖期细菌和蛋白质合成抑制期细菌均显示迅速杀菌作用，并具有明显的抗菌后效应。高敏菌有肠杆菌科的大多数菌属、奈瑟球菌属及军团菌;中度敏感菌包括假单胞菌属和不动杆菌属;对葡萄球菌属具有较强抗菌活性，对衣原体、支原体、结核杆菌等也有作用。主要用于治疗敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、消化道、皮肤、软组织和骨组织感染。不良反应主要是胃肠道反应、神经系统症状、变态反应等。在所有氟喹诺酮类药物中洛美沙星最易发生光敏反应，其发生率随用药时间延长而增高。

　　氟罗沙星

　　氟罗沙星(fleroxacin，多氟沙星)含3个氟原子，对革兰阴性菌和革兰阳性菌、分枝杆菌、厌氧菌、支原体、衣原体均具有强大抗菌活性。口服吸收完全，绝对生物利用度接近100%。50%-70%以原形药物从尿中排出，t1/2长达10h以上，可每日给药1次。主要治疗敏感菌所致的呼吸系统、泌尿生殖系统、胃肠道及皮肤软组织感染。不良反应主要是胃肠道反应和神经系统反应，个别患者出现光敏反应。

　　司帕沙星

　　司帕沙星(sparfloxacin，斯帕沙星、司氟沙星)是长效品种，t1/2为17.6h，可每日给药1次。具有强大的穿透力，可迅速进入多种组织和体液，脑脊液中也可达到血药浓度的24%。以原形经胆汁排泄。对葡萄球菌和链球菌等革兰阳性球菌、厌氧菌、结核杆菌、衣原体和支原体的作用明显优于环丙沙星，对革兰阴性菌和军团菌作用与环丙沙星相似，对这些菌的抗菌活性高于诺氟沙星和氧氟沙星。

　　莫西沙星

　　莫西沙星(moxifloxacin)于1999年批准用于临床，有文献称为第四代喹诺酮类药物。口服吸收率为90%，体内分布较环丙沙星广，t1/2为12-15h。对多数阳性和阴性菌、厌氧菌、结核杆菌、衣原体和支原体作用强;对肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、支原体和衣原体作用明显强于环丙沙星;对肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌作用超过司氟沙星。用于治疗呼吸道、泌尿道和皮肤软组织感染。不良反应少，至今未见严重过敏反应，几乎没有光敏反应。