2017年公卫助理医师《生理学》基础知识：第十章生殖

　　第十章 生殖

　　生物个体由产生、生长发育至最后衰老、死亡是生命现象发展的自然规律，因此，产生新个体的生殖活动具有延续种系的重要意义。随着生长发育的成熟，到青春期后，生物体具有产生与自己相似子代个体的能力，这种功能称为生殖 (reproduction)，在高等动物中，生殖是通过两性生殖器官的活动来实现的。本章主要阐述男、女两性的生殖功能及其调节，同时简单介绍与生殖相关的性生理学知识。

　　第一节 男性生殖功能与调节

　　男性的主性器官是睾丸 (testis)，附属性器官包括附睾、输精管、精囊腺、前列腺、尿道球腺和阴茎等。睾丸实质主要由100~200个睾丸小叶组成，睾丸小叶内有曲细精管与间质细胞 (interstitial cell，Leydig cell)，前者是生成精子的部位，后者则具有内分泌功能，可分泌雄激素 (androgen)。睾丸的功能受下丘脑一腮垂体一睾丸轴活动的调节。

　　一、睾丸的功能

　　(一)睾丸的生精作用

　　精子 (spermatozoa，sperm)是在睾丸小叶的曲细精管生成的。曲细精管上皮由生精细胞和支持细胞构成。在青春期，从紧贴在曲细精管基膜上的原始生精细胞 (精原细胞)依次经历初级精母细胞、次级精母细胞、精子细胞各个不同发育阶段，最终发育为成熟精子，这一过程称为睾丸的生精作用。精原细胞发育成为精子需两个半月左右。一个精原细胞经过大约7次分裂可产生近百个精子，每天1g成人睾丸组织可生成上千万个精子。

　　精子的生成是一个连续的过程。首先，位于曲细精管基底部的精原细胞进入增殖期，通过多次有丝分裂变成初级精母细胞。然后，初级精母细胞经第一次成熟分裂 (减数分裂)形成次级精母细胞，染色体数目减少一半，为22条常染色体和1条X或Y性染色体。此后随即进行第二次成熟分裂形成精子细胞，此时染色体数目不再减半。最后，靠近管腔的精子细胞经过复杂的形态变化形成精子，精子发育成熟后脱离支持细胞进入管腔中 。

　　精子形成时，丢失了大部分细胞器，没有核糖体、粗面内质网及高尔基复合体，而核高度浓缩变长。在显微镜下精子形如蝌蚪，全长60μm，分头、尾两部分，头部主要由核、顶体及后顶体鞘组成，尾部又称鞭毛。新生成的精子自身没有运动能力，需被输送至附睾进一步成熟，停留18~24h后，才获得运动能力。

　　从青春期到老年期，睾丸都有生精能力，但在45岁以后，随着曲细精管的萎缩，生精能力将逐渐减弱。精子的生成需要适宜的温度，阴囊内温度较腹腔内低2℃左右，适合精子的生成。在胚胎发育期间由于某种原因，睾丸未能下降到阴囊内，则称为隐睾症，是男性不育的原因之一。正常男子每次射出精液3~6ml，每毫升精液含 (0.2~4)×108个精子。如精子数量少于每毫升0.2×108个，则不易使卵子受精。吸烟、酗酒也可导致精子活力降低、畸形率增加，甚至少精或无精。

　　(二)睾丸的内分泌功能

　　1.雄激素 雄激素 (androgen)由睾丸的间质细胞 (也称Leydig细胞)分泌，主要包括睾酮 (testosterone，T)、脱氢表雄酮 (dehydroiepiandrosterone，DHEA)、雄烯二酮 (androstenedione)和雄酮 (androsterone)等几种。在以上这些雄激素中，睾酮的生物活性最强，其余几种雄激素的生物活性不及睾酮的1/5;但睾酮在进入靶组织后可转变为活性更强的双氢睾酮 (dihydrotestosterone，DHT)。

　　(1)睾酮的合成、运输与代谢：睾酮是间质细胞线粒体内的胆固醇经羟化、侧链裂解，先形成孕烯醇酮，再经17-羟化脱去侧链而形成的。血浆中仅约2%的睾酮以游离的形式存在，以这种形式存在的睾酮是具有生物活性的。其余绝大部分的睾酮与血浆蛋白结合，其中，约65%的睾酮与血浆中的性激素结合球蛋白 (sex hormone-binding globulin，SHBG)结合，SHBG是存在于血浆中与睾酮亲和力很高的一种蛋白质，而余下的33%左右则与血浆白蛋白或其他血浆蛋白质结合。结合与游离形式的睾酮处于动态平衡状态，结合形式的睾酮可作为血浆中的储存库。睾酮主要在靶器官组织中降解，在肝内经还原、氧化及侧链裂解转变为17-酮类固酮，包括雄酮、异雄酮及胆烷醇酮等代谢产物随尿液排出，少数经粪便排出。

　　正常男子血中睾酮以20~50岁含量最高，为19~24nmol/L，50岁以上则随年龄增长而逐渐减少。此外，成年男子血中睾酮水平还表现有年节律、日节律及脉冲式分泌的现象，且个体差异较大。

　　(2)睾酮的生理作用：睾酮的作用比较广泛，主要有以下几个方面。

　　1)影响胚胎分化：雄激素可诱导含Y染色体的胚胎向男性分化，促进内生殖器的发育。

　　2)维持生精作用：睾酮自间质细胞分泌后，可进入支持细胞并转变为双氢睾酮，随后进入曲细精管，促进生精细胞的分化和精子的生成过程。在患有问质细胞瘤的病儿，可见到肿瘤附近曲细精管早发的生精过程，说明提高与维持雄激素在曲细精管的局部浓度，有利于生精过程。

　　3)刺激附性器官的生长和维持性欲：睾酮能刺激附性器官的生长发育，也能促进男性副性征的出现并维持在正常状态 (见第四节)。在人类，若于青春期前切除睾丸，成年时生殖器呈幼稚状态，体貌、体态近似女性，且性欲极低，如成年后切除睾丸，其附属性器官和第二性征也会逐渐退化，性欲显著降低。

　　4)对代谢的影响：睾酮能促进蛋白质的合成，特别是促进肌肉和生殖器官的蛋白质合成，同时还具有促进骨骼生长与钙、磷沉积以及红细胞生成等作用。

　　2.抑制素 抑制素 (inhibin)是由睾丸支持细胞分泌的一种分子量约32000的糖蛋白激素，由α和β两个亚单位组成，由于β亚单位的差异，可分为抑制素A (αβA)和抑制素B (αβB)两种形式。抑制素可选择性作用于腺垂体，对FSH的合成和分泌具有很强的抑制作用，而生理剂量的抑制素对LH的分泌却无明显影响。此外，在性腺还存在与抑制素结构近似但作用相反的物质，它是由抑制素的两种β亚单位组成的同二聚体或异二聚体，称为激活素 (activin)，激活素可促进腺垂体FSH的分泌。

　　二、睾丸功能的调节

　　睾丸的生精作用和内分泌功能均受到下丘脑-腺垂体的调节，下丘脑、腺垂体、睾丸在功能上联系密切，构成下丘脑-腺垂体-睾丸轴 (hypothalamus-adenohypophysis-testesaxis)。睾丸分泌的激素又对下丘脑-腺垂体进行反馈调节，从而维持生精过程和各种激素水平的稳态。此外，在睾丸内生精细胞、支持细胞和间质细胞之间还存在复杂的局部调节机制。

　　(一)下丘脑-垂体对睾丸活动的调节

　　下丘脑弓状核等部位肽能神经元分泌的促性腺激素释放激素 (gonadotropin-releasing hormone，GnRH)经垂体门脉系统直接作用于腺垂体，促进腺垂体促性腺细胞合成与分泌促卵泡激素 (follicle-stimulating hormone，FSH)与黄体生成素 (luteinizing hormone，LH)，进而对睾丸的生精作用以及支持细胞和间质细胞的内分泌活动进行调节。

　　1.腺垂体 对生精作用的调节腺垂体分泌的FSH与LH对生精过程均有调节作用。给未成年雄性大鼠注射FSH，可使曲细精管上的生精细胞数量明显增加，生精过程加强。成年雄性动物在摘除垂体后，虽然缺乏FSH和LH，但注射睾酮仍能维持生精过程;而在幼年动物生精过程尚未开始时即摘除垂体，则仅有睾酮仍难以启动生精过程。因此认为，FSH对生精过程有启动作用，而睾酮对生精过程则具有维持效应。进一步研究表明，LH对生精过程也有调节作用，但并非直接影响生精细胞，而是通过刺激睾丸间质细胞分泌睾酮而间接地发挥作用。

　　近年来的研究表明，生精细胞上无FSH和睾酮受体，而在支持细胞却存在FSH和睾酮受体，因此推测，FSH可能作用于支持细胞上的受体，促进支持细胞产生雄激素结合蛋白 (androgen binding protein，ABP)，ABP与睾酮结合，可维持曲细精管局部睾酮的高浓度，从而促进生精过程。但生精过程的调控仍有许多问题尚待进一步研究。

　　2.腺垂体 对睾酮分泌的调节腺垂体分泌的LH可促进间质细胞合成与分泌睾酮，因此，LH又称间质细胞刺激素 (interstitial cell stimulating hormone，ICSH)。LH与间质细胞膜上的受体结合后，通过G蛋白介导，可使细胞内cAMP生成增加，加速细胞内功能蛋白质的磷酸化过程，导致胆固醇酯水解增强，并促进胆固醇进入线粒体合成睾酮。同时，LH也可使间质细胞线粒体和滑面内质网中与睾酮合成有关的酶系的活性增强，从而加速睾酮的合成。LH还可增加间质细胞膜对Ca2+的通透性，使细胞内Ca2+浓度升高，促进睾酮的分泌。

　　腺垂体分泌的FSH具有增强LH刺激睾酮分泌的作用。在摘除垂体的大鼠，注射LH可引起血中睾酮水平升高;如果先用FSH处理后再注射LH，血中睾酮水平将明显升高，说明FSH和LH对间质细胞分泌睾酮有协同作用。其机制可能与FSH使LH受体的数量增加以及受体对LH的亲和力增强有关。

　　(二)睾丸激素对下丘脑-腺垂体的反馈调节

　　睾丸分泌的雄激素和抑制素在血液中的浓度变化，也可对下丘脑和腺垂体的GnRH、FSH和LH分泌进行负反馈调节 。

　　1.雄激素 当血中睾酮浓度达到一定水平后，可作用于下丘脑和腺垂体，通过负反馈机制抑制GnRH和LH的分泌。整体与离体实验都表明，切除动物的睾丸后，垂体门脉血中的GnRH含量增加;在去势大鼠垂体细胞培养系统中加入睾酮，可抑制LH的分泌。研究表明，在下丘脑与垂体都存在雄激素受体，提示睾酮的负反馈作用可发生在下丘脑与垂体两个水平。另有实验证明，睾酮可降低大鼠腺垂体对GnRH的反应性。睾酮对腺垂体促性腺激素的影响只限于LH合成与分泌，而对FSH分泌无影响。

　　2.抑制素 在离体培养的成年大鼠睾丸支持细胞，给予FSH可刺激抑制素分泌，两者之间呈剂量一效应关系。给大鼠注射抑制素后，可使血液中FSH含量明显下降，而对LH浓度无显著影响。这些观察提示FSH可促进抑制素的分泌，而抑制素又可对腺垂体FSH的合成和分泌发挥选择性抑制作用。机体通过这一负反馈环路可调节腺垂体FSH的分泌。

　　(三)睾丸内的局部调节

　　在睾丸局部，特别是在支持细胞与间质细胞和生精细胞之间，还存在错综复杂的局部调节机制。如睾丸曲细精管支持细胞内存在芳香化酶，可把睾酮转化为雌二醇。实验证明，雌二醇可与间质细胞中的雌二醇受体结合，抑制DNA的合成，使睾酮的合成减少，同时也可对下丘脑一垂体进行反馈调节。另外，睾丸间质细胞还可产生多种肽类物质，如GnRH、IGF-1、转化生长因子 (TGF)、成纤维细胞生长因子等，尽管它们对生精细胞的作用尚无定论，但近年来已在睾丸间质细胞发现多种生长因子或细胞因子的受体，如IGF-1、TGF、肿瘤坏死因子以及白细胞介素的受体等，说明在睾丸局部产生的一些细胞因子或生长因子很可能通过旁分泌或自分泌的方式参与睾丸功能的局部调节。