2016年公共卫生助理医师考试《药理学》重点突破：第四章_第2页

　　第二节 难逆性抗胆碱酯酶药

　　一、毒理作用机制

　　有机磷酸酯类作用机制与可逆性抗胆碱酯酶药相似，但其与胆碱酯酶的结合更为牢固。结合点也在胆碱酯酶的酯解部位丝氨酸的羟基，此羟基的氧原子具具有亲核性，而有机磷酸酯类分子中的磷原子是亲电子性的，故磷、氧二原子间易于形成共价键结合，生成难以水解的磷酰化胆碱酯酶，使胆碱酯酶失去水解乙酰胆碱的能力，导致乙酰胆碱在体内大量堆积，出现乙酰胆碱中毒症状。若不及时抢救，酶可在几分钟或儿小时内就“老化”，此时即使用胆碱酯酶复活剂，也难以恢复酶的活性。必须等待新的胆碱酯酶合成后，才能水解乙酰胆碱。这过程需15～30天。因此，一旦中毒，只有及时抢救，才能取得较好疗效。

　　二、急性中毒

　　乙酰胆碱作用极其广泛，因此有机磷酸酯类中毒时，其急性症状表现多样化。轻度中毒以M样症状为主，中度中毒可同时出现M样和N样症状，重度中毒时除表现为外周M、N样症状外，尚可出现中枢神经系统症状。

　　(一)M样症状

　　1.眼 严重中毒者大多出现瞳孔缩小，但中毒早期可能并不出现。此外，尚可见视力模糊或睫状肌痉挛所致的眼痛。

　　2.腺体 出现流涎和出汗，严重者可见口吐白沫、大汗淋漓。

　　3.呼吸系统 支气管平滑肌收缩和腺体分泌增加，引起呼吸困难甚至肺水肿。

　　4.胃肠道 胃肠道平滑肌兴奋及有机磷酸酯类对胃肠道粘膜的刺激作用，出现恶心、呕吐、腹痛和腹泻等症状。

　　5.泌尿系统 严重病人可由于膀胱逼尿肌痉挛性收缩而引起小便失禁。

　　6.心血管系统 M样作用主要引起心率减慢及血压下降。当病人同时有N样症状时，则血压有时可升高，故此时心血管作用较为复杂。

　　(二)N样症状 表现为交感和副交感神经节的N1受体兴奋及骨骼肌运动终板的N2受体兴奋。神经节兴奋在胃肠道、腺体、眼等方面为胆碱能神经占优势，故其结果与M样作用基本相似。但在心血管，则以去甲肾上腺素能神经占优势，表现为心肌收缩力加强，血压上升。N2受体激动表现为肌束颤动，常先自小肌肉如眼睑、颜面和舌肌开始，进而累及全身;严重时可因呼吸肌麻痹而死亡。

　　(三)中枢症状 为严重中毒时所表现的症状，是有机磷酸酯类引起脑内乙酰胆碱水平升高所致，从而影响神经冲动在突触的传递。表现为先兴奋、不安、谵语及全身肌肉抽搐，进而转入抑制，出现昏迷，此时由于延脑血管运动中枢抑制而出现血压下降及呼吸麻痹而呼吸停止。

　　三、急性中毒治疗

　　解毒药物

　　1.阿托品：为治疗急性有机磷酸酯类中毒的特异性、高效能解毒药物，能迅速对抗体内Ach的毒蕈碱样作用，表现为松弛多种平滑肌、抑制多种腺体分泌、加快心率和扩大瞳孔等，减轻或消除有机磷酸酯类中毒引起的恶心、呕吐、腹痛、大小便失禁、流涎、支气管分泌增多、呼吸困难、出汗、瞳孔缩小、心率减慢和血压下降等。由于阿托品对中枢的烟碱受体无明显作用，故对有机磷酸酯类中毒引起的中枢症状，如惊厥、躁动不安等对抗作用较差。开始时可用阿托品2～4mg静脉注射(亦可肌内注射)，如无效，可每隔5～10min肌内注射2mg本品，直至M胆碱受体兴奋症状消失或出现阿托品轻度中毒症状(阿托品化)。阿托品第1天用量常超过200mg，即达到阿托品化，并维持48h。对中度或重度中毒病人，必须采用阿托品与AChE复活药合并应用的治疗措施。

　　2.AChE复活药：AChE复活药是一类能使被有机磷酸酯类抑制的AChE恢复活性的药物。这些药物都是肟类化合物，它不但能使单用阿托品所不能控制的严重中毒病例得到解救，而且也可显著缩短一般中毒的病程。