2017年口腔助理医师《药理学》考点：第三章局部麻醉药

　　第三章 局部麻醉药

　　局部麻醉药(又称局麻药，local anesthetics)是一类能可逆地阻滞神经冲动的发生和传导，在意识清醒的条件下，使有关神经支配的部位出现暂时性感觉丧失的药物。自1884年Koller首次将可卡因作为表面麻醉剂应用于眼科手术，Einhorn于1905年合成酯类局麻药普鲁卡因，随后1943年Lofren合成酰胺类局麻药利多卡因，至今已有半个世纪的历史。随着对局麻药的研发深入，目前临床上常用的局麻药已有十余种，如利多卡因、布比卡因及罗哌卡因等，根据它们不同的药物特性，局部麻醉及镇痛疗效也大为提高。特别是近年来应用低浓度长效局麻药进行术后镇痛，达到感觉和运动神经阻滞分离，为术后病人在无痛条件下能早期活动，促进机体康复和缩短出院时间，开展快通道外科手术提供了有利条件。

　　第一节 概 述

　　一、局麻药的分类

　　局麻药分子由芳香基-中间链-胺基三部分组成。亲脂基结构(芳香基)在酯类局麻药为苯甲胺，在酰胺类则是苯胺，它是局麻药分子亲脂疏水性的主要结构。亲水基结构(胺基)除了含有可溶性氮外，还有乙醇或醋酸氨的衍生物。大多数局麻药系弱碱性叔胺(R3N)，少数是仲胺(R2N)，如丙胺卡因。胺基团决定局麻药的亲水疏脂性，主要影响药物分子的解离度。中间链为羰基，可分为酯键和酰胺键，依其不同局麻药可分为两大类，即前者为酯类局麻药，如普鲁卡因、氯普鲁卡因、丁卡因、可卡因等。后者为酰胺类局麻药，如利多卡因、甲哌卡因、布比卡因、依替卡因、丙胺卡因、罗哌卡因等。中间链的构成决定了局麻药的代谢途径并影响作用强度。中间链为4～5个原子结构，原子的多少将决定药物分子与膜受体反应的特性。一般中间链长为0.6～0.9mm，链长者将增加局麻药的效能，但超过一定的长度又将降低其效能。

　　另外，依据临床上局麻药作用时效的长短也可将其分为三类：短效局麻药主要有普鲁卡因和氯普鲁卡因。利多卡因、甲哌卡因和丙胺卡因属于中效局麻药。布比卡因、左旋布比卡因、丁卡因、罗哌卡因和依替卡因则属于长效局麻药。

　　二、局麻药的麻醉效能

　　局麻药的分子结构决定了它的理化性质和药理性质。相同系列药物的化学结构改变，只会引起不同生物学特性的量变，如麻醉效能、时效和代谢的速率;但不同系列药物则具有不同的药理性质，如代谢方式和途径。例如丁卡因仅是在普鲁卡因的芳香环上加了丁基，但它不仅显著增加其脂溶性，而且与蛋白质的结合力也增加近10倍，使得局麻药的时效和毒性都有明显增长。若将甲哌卡因胺基上的甲基用丁基取代变为布比卡因，则后者的脂溶性与蛋白结合率都会比前者增加，麻醉时效也有所延长。依替卡因与利多卡因的结构也有相似的情况，即以丙基取代利多卡因胺基上的乙基，并在中间链的碳位加上乙基，使其脂溶性增加50倍，麻醉效能与时效也随之增加。

　　脂溶性的大小与局麻作用的强度相关，在酰胺类中，甲哌卡因和丙哌卡因的脂溶性最低，其麻醉作用强度也最弱，依替卡因则与此相反。蛋白结合率可以影响药物作用的时效。如蛋白结合率低的普鲁卡因，臂丛神经阻滞时间约30～60分钟，依替卡因则显著延长。

　　将酯类与酰胺类局麻药进行比较，总的来说后者起效快、弥散广、阻滞明显、时效长，临床应用较前者广泛。并且酯类局麻药的代谢是在血浆内水解或被胆碱酯酶所分解，酰胺类则在肝内被酰胺酶所分解。一般认为，酯类局麻药所含的对氨基化合物可形成半抗原，以致引起变态反应;酰胺类则不能形成半抗原，故引起变态反应者极为罕见。

　　三、局麻药的作用机制

　　局麻药对任何神经(外周或中枢、传入或传出、有鞘或无鞘末梢)都有阻滞作用，使兴奋阈升高，动作电位降低，传导速度减慢，直至完全丧失兴奋性和传导性。此时细胞膜仍能保持正常的跨膜静息电位，但对任何刺激均不引起去极化。

　　局麻药分子在体液中存在两种形式：未解离的碱基和解离的阳离子，只有两者同时存在时，局麻药才能阻滞神经传导，发挥较好的麻醉效能。因为阳离子是不能透过神经膜的，而未解离的碱基具有脂溶性，它能穿透神经鞘膜或神经膜而进入细胞。碱基浓度越高，穿透膜的能力越强。因为细胞内的pH较膜外低，所以在细胞内部分碱基离解成为阳离子。只有阳离子才能与轴膜内的受体结合，使钠通道关闭，阻止Na+内流，从而阻滞神经传导发挥麻醉的效能。另外，随着局麻药的浓度升高，神经去极化速率和程度便会随之降低，时间越长神经去极化抑制越强，同时局麻药还可降低复极化速率和传导速度，使神经的不应期延长，引起单位时间内神经输送的动作电位频数锐减，导致神经去极化无法达到阈电位而呈现完全阻滞状态。

　　有关局麻药产生神经阻滞的确切原理仍需进一步探讨，但受到重视的有如下三种学说：①受体部位学说：钠离子内流可抑制局麻药与钠通道内受体结合，而这一受体又被解离形式的局麻药所结合引起阻滞，从而出现局麻药与钠离子竞争拮抗受体。这可能是由于局麻药的受体是位于钠通道的含水带或局麻药与钠离子通过两个不同相互作用的部位发生变构拮抗。②表面电荷学说：假设局麻药分子的亲脂部分与轴膜脂质发生普遍非特异性结合，而在膜的外侧仍保留已经质子化的带阳电荷的胺。一旦膜外侧所累积的阳电荷足以中和外膜负电位时，则可在不改变细胞内静息电位情况下，提高跨膜电位，从而抑制来自邻近非麻醉区域的膜电流，使麻醉区去极化不能达到阈电位，终致传导阻滞。但这种学说只限于解释带电荷形式的局麻药的作用机制，却无法阐明中性局麻药苯佐卡因的作用，因为它不存在带电荷的形式。③膜膨胀学说：由于相对疏水的局麻药分子能与脂膜相互作用，引起膜脂质结构形态改变，导致膜膨胀使钠通道变窄，阻止钠的传导和抑制去极化。一些实验表明通过增高膜周围的压力可以逆转无电荷局麻药分子的局麻作用，而带电荷的局麻药(如利多卡因的季铵衍生物)则能抵御这种压力的逆转作用。因此，这一学说只限于解释中性局麻药苯佐卡因的作用机制。