2017年公卫助理医师《生理学》基础知识：第十章生殖_第2页

　　第二节 女性生殖功能与调节

　　女性生殖包括卵巢的功能及妊娠、分娩等生理过程。卵巢是女性的主性器官，此外还有输卵管、子宫、阴道及外阴等附性器官。下丘脑-腺垂体系统可调节卵巢的活动，使之发生周期性变化，称为卵巢周期 (ovarian cycle)。而卵巢分泌的类固醇激素，除可使子宫内膜发生周期性变化而产生月经周期外，还可对下丘脑-腺垂体激素的分泌进行反馈性调节。

　　一、卵巢的功能

　　卵巢是女性生殖系统的中心，具有产生成熟卵子的生卵作用和分泌类固醇激素的内分泌功能。

　　(一)卵巢的生卵作用

　　卵巢的生卵作用是成熟女性最基本的生殖功能。在卵巢内有许多发育不同阶段的卵泡 (ovarian follicle)。青春期开始后，卵巢在腺垂体促性腺激素的作用下，生卵功能出现月周期性变化，一般分为三个阶段，即卵泡期、排卵期和黄体期，卵泡期和黄体期又分别称为排卵前期和排卵后期 。

　　1.卵泡期 卵泡期 (follicular phase)是卵泡发育并成熟的阶段。原始卵泡在发育过程中，历经初级卵泡、次级卵泡的不同发育阶段，最终成为成熟卵泡。在此过程中，卵泡发生一系列的形态变化。原始卵泡由一个初级卵母细胞和周围的单层卵泡细胞组成。随着卵泡的发育，初级卵母细胞逐渐增大，卵泡细胞也不断增殖，由梭形或扁平的单层细胞变成单层的颗粒细胞层，并分泌糖蛋白包绕卵母细胞形成透明带。同时卵泡周围的间质细胞环绕在颗粒细胞外，分化增殖为内膜细胞和外膜细胞，颗粒细胞也由单层变为多层，形成次级卵泡。继而，颗粒细胞合成分泌的粘多糖及血浆成分进入卵泡形成卵泡液和卵泡腔，将覆盖有多层颗粒细胞的卵细胞推向一侧而形成卵丘，最后转变为成熟卵泡。需要注意的是，在卵泡发育过程中;细胞膜上相继生成FSH、T、PRL、E2及PG等激素的受体，内膜细胞和颗粒细胞也逐渐具备内分泌功能，这对卵子和卵泡的发育及卵巢的功能有重要意义。从青春期开始，每个月有15~20个卵泡继续生长发育，’使卵巢内同时存在多个处于不同发育阶段的卵泡，但通常每个月只有1个可发育成优势卵泡，并排出其中的卵细胞。

　　原始生殖细胞在胚胎期6周开始形成，在妊娠20周时，原始卵泡数量可达600万~700万个。从妊娠中期开始，原始卵泡数量迅速减少，至新生儿期卵巢内约有200万个未发育的原始卵泡，到青春期进一步减少到30万~40万个，更年期时仅存几百个。正常女性一生中平均约有400~500个成熟卵细胞被排出，绝大部分的卵泡在发育的各个阶段退化闭锁。

　　在卵泡发育的同时，原始卵泡中的卵母细胞也发生一系列成熟分裂过程。在胚胎3~7个月即开始进行第一次成熟分裂，成为初级卵母细胞，并停止于双线期，直至青春期前，初级卵母细胞不再生长;青春期后，在每个月经周期排卵前LH峰的刺激下，部分初级卵母细胞进一步发育，完成第一次成熟分裂，形成较大的次级卵母细胞和较小的第一极体，细胞内染色体减半。次级卵母细胞随即开始第二次成熟分裂并停止于分裂中期 (m2)，直到排卵后受精时，精子激活使第二次成熟分裂完成，并排出第二极体，形成含有23条染色体的成熟卵子。如受精成功，精卵原核融合，则形成具有23对染色体的新个体。卵泡的发育是一个连续、漫长的过程，一个初级卵母细胞的发育成熟需要跨几个月经周期才能完成，仅从次级卵泡发育至成熟卵泡排卵就需85天左右。

　　2.排卵 成熟卵泡在LH分泌高峰的作用下，向卵巢表面移动，卵泡壁破裂，出现排卵孔，卵细胞与透明带、放射冠及卵泡液排出，此过程称为排卵 (ovulation)。排出的卵细胞即被输卵管伞捕捉送入输卵管中。

　　3.黄体期 排卵后便进入黄体期 (luteal phase)，残余的卵泡壁内陷，血液进入卵泡腔、凝固，形成血体。随着血液被吸收，颗粒细胞与内膜细胞增殖、黄体化，形成外观为黄色的黄体 (corpus luteum)。若卵子受精成功，胚胎分泌人绒毛膜促性腺激素 (human chorionic gonadotropin，hCG)使黄体继续发育为妊娠黄体，一直持续到妊娠3~4个月后，自动退化为白体。若排出的卵子未能受精，则在排卵后第9~10天黄体便开始变性，并逐渐被结缔组织所取代，成为白体而萎缩、溶解。

　　(二)卵巢的内分泌功能

　　卵巢主要分泌雌激素和孕激素，此外还分泌抑制素、少量的雄激素及多种肽类激素。卵泡期主要由颗粒细胞和内膜细胞分泌雌激素，而黄体期则由黄体细胞分泌孕激素和雌激素。

　　1.雌激素 人类的雌激素 (estrogen)包括雌二醇 (estradiol，E2)、雌酮 (estrone)和雌三醇 (estriol，E3)，三者中以雌二醇活性最强，雌酮的活性仅为雌二醇的10%，雌三醇活性最低。雌三醇是雌二醇在肝内降解的主要代谢产物，以葡萄糖醛酸盐或硫酸盐的形式随尿排出体外，因此，肝功能障碍可导致体内雌激素过多。

　　卵泡的内膜细胞和颗粒细胞共同参与雌激素的合成，卵泡内膜细胞在LH作用下产生的雄烯二酮和睾酮，通过扩散进入颗粒细胞，在FSH的作用下使芳香化酶活性增强，进而使雄烯二酮转变为雌酮，睾酮转变为雌二醇。对这一过程的阐述，即由内膜细胞生成雄激素，再由颗粒细胞生成雌激素，称为雌激素合成的双重细胞学说 。

　　雌激素的生理作用主要有以下几个方面。

　　(1)促进女性生殖器官的发育：雌激素可协同FSH促进卵泡发育，诱导排卵前夕LH峰的出现而诱发排卵，是卵泡发育、成熟、排卵不可缺少的调节因素。雌激素也能促进子宫发育，使子宫内膜发生增生期变化，增加子宫颈黏液的分泌，促进输卵管上皮增生、分泌及输卵管运动，有利于精子与卵子的运行。此外，雌激素还可使阴道黏膜上皮细胞增生、角化，糖原含量增加，使阴道分泌物呈酸性而增强阴道的抗菌能力。

　　(2)促进女性第二性征和性欲的产生：雌激素可促进乳房的发育，刺激乳腺导管和结缔组织的增生，产生乳晕;也可促使脂肪沉积于乳房、臀部等部位，毛发呈女性分布，音调较高，出现并维持女性第二性征。

　　(3)对代谢的影响：雌激素可广泛影响代谢过程，对蛋白质、脂肪、骨和水盐代谢都能产生影响。还可促进生殖器官的细胞增殖分化，加速蛋白质合成，促进生长发育，降低血浆低密度脂蛋白而增加高密度脂蛋白含量，有一定的抗动脉硬化作用。增强成骨细胞活动和钙磷沉积，促进骨的成熟及骨骺愈合。高浓度的雌激素可因使醛固酮分泌增多而导致水、钠潴留等。

　　2.孕激素 孕激素主要有孕酮 (progesterone，P)、20α-羟孕酮和17α-羟孕酮，其中以孕酮的生物活性为最强。排卵前，颗粒细胞和卵泡膜即可分泌少量孕酮，排卵后黄体细胞在分泌雌激素的同时，还大量分泌孕酮，并在排卵后5~10天达到高峰，以后分泌量逐渐降低。妊娠两个月左右，胎盘开始合成大量孕酮。孕酮主要在肝内降解，然后随尿、粪排出体外。

　　孕激素的生理作用主要是使子宫内膜和子宫肌为受精卵着床作准备，并维持妊娠。由于雌激素可调节孕酮受体的数量，因此，雌激素的作用是孕酮绝大部分作用的基础。归纳起来孕酮的生理作用主要包括以下几个方面。

　　(1)调节腺垂体激素的分泌：排卵前，孕酮可协同雌激素诱发LH分泌出现高峰，而排卵后则对腺垂体促性腺激素的分泌起负反馈抑制作用。

　　(2)影响生殖器官的生长发育和功能活动：孕酮可使处于增生期的子宫内膜进一步增厚，并进入分泌期，从而为受精卵的生存和着床提供适宜的环境。此外，孕酮还具有降低子宫肌细胞膜的兴奋性、抑制母体对胎儿的排斥反应，以及降低子宫肌对缩宫素的敏感性等作用，有利于安宫保胎。

　　(3)促进乳腺腺泡的发育：在雌激素作用的基础上，孕酮可促进乳腺腺泡的发育和成熟，并与缩官素等激素一起，为分娩后泌乳作准备。

　　(4)升高女性基础体温：女性的基础体温在卵泡期较低，排卵日最低，排卵后可升高0.5℃左右，直至下次月经来临。临床上常将基础体温的变化作为判断排卵的标志之一。在女性绝经期后或卵巢摘除后，基础体温的特征性变化消失。排卵影响基础体温的机制可能与孕酮和去甲肾上腺素对体温中枢的协同作用有关。

　　3.雄激素 女性体内有少量雄激素，主要由卵泡内膜细胞和肾上腺皮质网状带细胞所产生，适量的雄激素可刺激女性阴毛与腋毛的生长。雄激素过早出现会造成女性生殖器官的发育异常。女性体内雄激素分泌过多时，可出现阴蒂肥大、多毛症等男性化特征。

　　4.抑制素 抑制素是最早发现的一种卵巢糖蛋白激素。抑制素可抑制FSH的合成与释放，但在卵泡期其抑制FSH合成和释放的作用不如雌二醇强。在黄体期，抑制素的浓度增高，可明显抑制FSH的合成。在妊娠期，抑制素主要来源于胎盘。抑制素可通过诱导FSH受体的表达，促进卵泡内膜细胞分泌雄激素，抑制颗粒细胞分泌孕激素等多种方式，调控卵泡的生长发育。

　　二、卵巢功能的调节

　　卵巢的周期性活动受下丘脑-腺垂体的调节，而卵巢分泌激素的周期性变化又使子宫内膜发生周期性变化，同时对下丘脑-腺垂体进行反馈调节。

　　女性在青春期前，下丘脑GnRH神经元尚未发育成熟，下丘脑对卵巢激素的反馈抑制作用比较敏感，GnRH的分泌很少，使腺垂体促性腺激素及卵巢激素处于低水平状态。10~12岁的女性，其肾上腺皮质开始活动，雌激素水平有所升高，第二性征开始出现。月经初潮是青春期到来的标志之一，意味着性成熟的开始。进入青春期时，下丘脑GnRH神经元已发育成熟，对性激素的负反馈抑制作用的敏感性逐渐下降，GnRH分泌增加，FSH和LH分泌也相应增加，卵巢开始出现周期性变化，并逐步建立起周期性的正、负反馈机制，形成下丘脑-腺垂体-卵巢轴 (hypothalamus-adenohypophysis-ovaries axis)。通过三者的相互配合活动，使正常女性的生殖器官在形态与功能方面发生月周期性变化。

　　(一)子宫周期

　　在青春期，随着卵巢功能的周期性变化，在卵巢分泌激素的影响下，子宫内膜发生周期性剥落，产生流血的现象，称为月经 (menstruation)，因此，女性卵巢周期在子宫表现为子宫周期，又称月经周期 (menstrual cycle)。非灵长类哺乳动物也有类似周期，但不表现为月经，而主要是某些行为的改变 (如求偶行为)，故称为动情周期 (estrous cycle)。

　　人类的月经周期一般为28天左右，月经期持续3~5天，第6~14天为增生期，排卵日发生在第14天，第15~28天为分泌期。前两期处于卵巢周期的卵泡期，而分泌期则与黄体期相对应。为方便起见，一般以流血的第一天作为月经周期的开始。

　　(二)卵巢周期与子宫周期的激素调节

　　在一个月经周期中，血液中GnRH、FSH、LH及卵巢激素的水平均发生周期性的变化 。

　　1.卵泡期 卵泡期又可分为卵泡早期 (月经周期第1~5天)和卵泡晚期 (月经周期第6~14天)。卵泡早期实际上是前一个月经周期的黄体期的延续。由于黄体期雌激素和孕激素的分泌达到高峰，对下丘脑和腺垂体的负反馈抑制作用较强，使GnRH、FSH及LH分泌处于低水平，导致雌激素和孕激素水平下降。由于子宫内膜缺乏性激素的支持，引起子宫内膜中螺旋形小动脉发生收缩、痉挛、断裂，造成子宫内膜缺血、缺氧，子宫内膜的功能层失去营养而剥离、出血，经阴道流出，进入月经期。与此同时，雌激素和孕激素对下丘脑和垂体的负反馈抑制作用解除，血中GnRH、FSH和LH浓度开始上升，FSH促进颗粒细胞膜上FSH受体生成及颗粒细胞增殖，进而使雌激素分泌增加，子宫内膜进入增生期。当雌激素分泌达到一定水平时，其与颗粒细胞分泌的抑制素一起，对腺垂体起负反馈调节作用，使GnRH和FSH分泌减少，由于抑制素可选择性抑制FSH，而不抑制LH，因此，血中FSH有所下降，致使多数卵泡停止发育。唯有原来发育较大的优势卵泡，由于其分泌的雌激素量较多，可使卵泡摄取更多的FSH，继续发育形成成熟卵泡，并分泌雌激素，促进子宫内膜细胞分裂和生长，同时还能使受体数量增加，加速雄激素的合成以及转化为雌激素的过程，致使血中雌激素浓度持续增加。至排卵前一天，血中雌激素浓度达到顶峰，但此时高浓度的雌激素对下丘脑不是起负反馈作用，而是起正反馈调节作用，使GnRH分泌增多，刺激LH和FSH分泌，其中以LH的分泌增加更为明显，形成LH峰 (LH surge)。若事先以抗雌激素血清处理动物，则LH峰不再出现，说明LH峰是由雌激素高峰所诱导的。

　　2.排卵 LH峰是引发排卵的关键因素，在LH峰出现之前，卵母细胞已基本发育成熟，但由于初级卵母细胞周围的颗粒细胞分泌卵母细胞成熟抑制因子 (oocyte maturation inhibitor，OMI)，使卵母细胞的成熟分裂停止于初级卵母细胞阶段。当LH峰出现时，高浓度的LH消除了OMI的抑制作用，使初级卵母细胞恢复分裂，形成次级卵母细胞和第一极体。随即次级卵母细胞开始第二次成熟分裂，最后，次级卵泡逐渐发育为成熟卵泡并突出于卵巢表面，形成透明的卵泡小斑。LH峰的出现还可促进卵泡细胞分泌孕酮及前列腺素，促使溶酶体的生成，使基膜溶解，并激活纤溶酶、胶原酶、蛋白水解酶及透明质酸酶等，使卵泡膜溶解破裂，卵泡壁肌样细胞收缩，卵细胞与附着的透明带、放射冠从排卵孔排出。在排卵前夕，女性基础体温最低，因此可根据月经周期中基础体温的变化来判断排卵日。

　　3.黄体期 排卵后，卵泡的排卵孔被纤维蛋白封闭，残余的卵泡形成血体，然后转变为黄体。颗粒细胞和内膜细胞分别转化为粒黄体细胞和膜黄体细胞，颗粒细胞的黄体化主要受LH的调节，LH通过cAMP-蛋白激酶系统，促使黄体细胞分泌大量孕激素与雌激素。近年来发现，在小卵泡中含有一种肽类物质，可抑制颗粒细胞黄体化，使LH受体减少，有抑制cAMP生成的作用，称为黄体化抑制因子 (1uteinization inhibitor)。LH的作用也可能由于解除了卵巢内抑制因子的作用而表现出的促进效应。排卵后，血中雌激素水平再次升高，形成月经周期中雌激素分泌的第二高峰，使黄体细胞上LH受体数量增多，促进黄体分泌孕酮，在排卵后5~10天血中孕酮水平出现高峰，以后开始降低。由于高浓度的雌激素与孕酮可抑制下丘脑GnRH和腺垂体LH及FSH的分泌，所以黄体期LH和FSH一直处于较低水平。

　　在黄体期，由于子宫内膜在增生期的基础上又受到孕激素的刺激，内膜细胞体积增大，腺管和血管由直变弯，分泌含有糖原的黏液，称为子宫周期的分泌期，分泌期的子宫内膜可为受精卵的植入提供适宜的环境。若卵子未受精，黄体的寿命仅为12~15天，在黄体萎缩和溶解后，血中雌、孕激素水平显著下降，进入月经期。雌激素和孕激素对下丘脑和腺垂体的负反馈抑制作用解除，腺垂体又开始分泌FSH和LH，使卵巢进入下一个活动周期。若卵子受精，受精卵的滋养叶细胞开始分泌hCG，后者可延长黄体寿命，并使之转化为妊娠黄体。此后不再出现卵巢和子宫的周期性变化，直至分娩。

　　综上所述，卵巢和子宫的周期性活动受到下丘脑-腺垂体一卵巢轴的调控 。下丘脑GnRH神经元释放的GnRH促进腺垂体LH的合成和释放，进而使卵巢雌激素浓度升高，促进卵泡发育;同时，雌激素与抑制素对下丘脑和腺垂体进行负反馈调节，抑制FSH的释放，此时虽然FSH浓度暂时处于低水平，但由于血中雌激素促进内膜细胞分化和生长、LH受体增加，产生较多的雄烯二酮，后者扩散至颗粒细胞，增强芳香化酶的作用，使雄激素转化为雌激素的速率加快，形成月经周期中雌激素的第一高峰。然后，雌激素第一高峰对下丘脑GnRH神经元起正反馈作用，导致LH峰的出现，并引起排卵。排卵后，黄体在LH作用下分泌孕激素和雌激素，形成雌激素第二个高峰及孕激素分泌峰。由于孕激素和雌激素的作用，子宫内膜增厚，血液供应更加丰富，腺体开始分泌含糖原的黏液。使子宫内膜进入子宫周期的分泌期。此后孕激素和雌激素峰又对下丘脑和腺垂体发挥负反馈作用，使FSH、LH及雌激素、孕激素水平下降，进入月经期，开始下一个子宫周期的活动。

　　三、卵巢功能衰退的表现

　　一般女性性成熟期约持续30年，45~50岁的女性卵巢功能开始衰退，对FSH和LH的反应性下降，卵泡常停滞在不同发育阶段，不能按时排卵，雌激素分泌减少，子宫内膜不再呈现周期性变化而进入更年期。此后卵巢功能进一步衰退，丧失生殖功能而步人老年期。

　　更年期是指妇女从性成熟期进入老年期的过渡时期，包括绝经前期、绝经期和绝经后期。更年期虽是女性的自然生理过程，但更年期症状却因人而异，约2/3的更年期妇女症状较严重，可出现因卵巢功能退化、雌激素合成减少而引起的一系列生理、心理改变及不舒服的症状，出现以自主神经系统功能紊乱为主的更年期症候群，称为更年期综合征 (climacteric syndrome)。而另外1/3的更年期妇女则可通过神经内分泌的自我调节达到新的平衡，不出现自觉症状或症状较轻。更年期综合征的持续时间一般为2~5年，我国城市妇女平均绝经年龄为49.5岁，农村妇女为47.5岁。

　　在绝经前期约70%妇女会有月经周期不规则、月经紊乱，并出现以潮红、出汗、精神过敏、失眠、眩晕、情绪不稳定为主要表现的精神、神经症状，伴有骨质疏松、尿失禁、反复发作的膀胱炎、性欲改变、性交疼痛，以及诱发动脉硬化、冠心病等心血管系统变化，这些变化主要是由于自主神经系统功能紊乱而引起的。

　　近年来我国医学界认为，更年期妇女若能在精神、心理、营养、体质等方面注意更年期保健，不仅能安然度过更年期，而且许多不适症状也可能得到改善。对于更年期症状严重的妇女应及时到医院检查或采用雌激素替代疗法治疗。