2017年口腔助理医师《药理学》考点：第三章局部麻醉药_第2页

　　第二节 局麻药的药动学

　　局麻药进入体内中央室的速率与给药方式直接有关。如局部麻醉时的吸收速率主要取决于该部位的血液灌流状态，一般需经15～30分钟血内才达到峰值，但静脉内注射时血内吸收马上就可达到峰值。各种局麻药的分布形式大体上相似，但人体对不同药物的代谢速率并不相同，主要与各药物的理化性质相关。

　　一、局麻药的吸收

　　局麻药从注射部位吸收至血液内，主要受注射部位、剂量、局部组织血液灌流、药物—组织结合，以及有否加用血管收缩药等因素所影响。

　　1.剂量 剂量的大小可影响局麻药的显效快慢、麻醉深度和持续时间。增加药物浓度和容量都可增加药物总量，但临床常采用增加浓度的方法以达到适当的区域阻滞。如布比卡因，在容量不变时，以0.125%至0.5%不同浓度来满足不同麻醉要求。神经阻滞和硬膜外麻醉常认为扩大容积比增加剂量更为安全有效。但是高浓度的局麻药，虽其所形成的浓度梯度有利于药物弥散，但因浓度高、容量小，与组织接触界面也小。因此在相同剂量下，1%与2%溶液在血内浓度相似，毒性也相似。但是甲哌卡因应视为例外，2%溶液吸收远比1%为快，前者血内浓度也比后者为高。从而提示，1%甲哌卡因与组织结合已接近饱和，再高的浓度只能使血内非结合(游离)状态的局麻药剧增，毒性也随之增加。

　　2.注射部位 不同部位局麻药的吸收速率也不相同，特别是分布有丰富血管的部位，局麻药吸收的速率和程度都会较快较多。于不同部位注射局麻药后，血药浓度以肋间神经阻滞为最高，随后呈递减顺序依次为：肋间>骶管>硬膜外>蛛网膜下>臂丛>坐骨神经>皮内注射。如应用利多卡因400mg进行肋间神经阻滞时，其静脉血管内平均峰值达7μg/ml，如此高的峰值就足致一些病人发生中枢神经系统的症状。反之，用相同的利多卡因剂量进行臂丛神经阻滞，则血内平均浓度仅达3μg/ml，病人很少有发生毒性的症状。应强调指出，宫颈旁阻滞即局麻药在宫颈旁侧至阔韧带间进行广泛的浸润，因临产的孕妇的子宫周围血管丛充盈异常，有可能加速对局麻药的吸收，以致引起胎儿的毒性反应。

　　3.部位的血液灌流 局麻药吸收的快慢与该部位的血液灌流充足与否直接相关。曾有文献报道当犬的血容量降低15%时，硬膜外利多卡因的吸收速率将会降低30%。临床上局麻药溶液中加用适量肾上腺素，以达到以下目的：①减慢局麻药从作用部位的吸收;②降低血内局麻药的浓度;③完善对神经深层的阻滞;④延长局麻或阻滞的时效;⑤减少全身不良反应。但肾上腺素可以延缓局麻药在硬膜外腔内的吸收，因不同药物而异，如利多卡因可延缓33%，甲哌卡因为22%，丙胺卡因就更差一些。血管收缩药对长效脂溶性局麻药(如布比卡因和依替卡因)的影响甚微，可能是因其有高度组织结合力，以及有较强的血管舒张作用，从而抵消了血管收缩药的作用。

　　局部浸润、周围神经阻滞，肾上腺素于局麻药溶液的浓度比以1∶200 000(5μg /ml)为宜。若增加肾上腺素的浓度，不仅不会增加其效果，甚至可出现拟交感样反应，如恐惧、心动过速、出汗等症状。此外还可用α-肾上腺素受体激动剂去氧肾上腺素。但应注意血管收缩药不适用于患心血管疾病或甲状腺功能亢进的病人。对手指、足趾或阴茎行局部阻滞时也禁用肾上腺素。

　　4.与组织的结合 主要涉及局麻药的脂溶性与组织的结合力两方面：①脂溶性：神经膜含有丰富的脂质和蛋白质，因此局麻药的脂溶性可作为衡量和神经亲和力的尺度。长效局麻药(丁卡因、布比卡因、依替卡因)比中短效的利多卡因和甲哌卡因更具有脂溶性，也易于与注射部位的组织结合，只有相对小量的局麻药被摄入中央室。同时大多数器官对局麻药的亲和力都远较血浆蛋白大，所以它们可视为一个有效的贮存库缓冲局麻药在血内的浓度。②组织的结合力：多以组织/血浆分配系数来表示，这对应用局麻药来治疗心律失常有较大意义，希望有更多的利多卡因分子能与心肌相结合。

　　5.与血浆蛋白的结合 部分吸收入血的局麻药可以与血浆蛋白可逆性结合，暂时失去药理活性，主要是与血浆中酸性糖蛋白结合。白蛋白有较大的亲和力，局麻药与血红蛋白的结合较少，并且结合的多少还受药物浓度和血浆蛋白含量所影响。常用局麻药血浆蛋白结合率见表13-1。局麻药的血浆蛋白结合率与血内局麻药的浓度成反比，一旦其结合已达饱和，则血内会出现更多非结合形式的药物。如当利多卡因血内浓度为1μg/ml时，有71%的利多卡因处于结合形式;当增至20μg/ml时，仅有28%呈结合形式。由此可知低蛋白血症病人更易发生局麻药的毒性反应。

　　6.pH值 局麻药多为弱碱性叔胺或仲胺，这些氨基不溶于水。为了应用，必须将其与酸结合而形成可溶于水的盐，如普鲁卡因。

　　大多数局麻药的PKa为7.5～9.0。酸性条件下，存在较高浓度的阳离子。在碱性条件下，存在较高浓度的碱基。从理论上讲，局麻药分子透过神经膜的数量取决于碱基的浓度。PH的升高，碱基数量的增加，增强局麻药通透神经膜的能力。只有当局麻药穿透神经膜后，阳离子才能与其受体结合并阻滞神经冲动的传导。因此，临床上可遇到局部PH降低时局麻药作用较差的显效，尤以作用较弱的局麻药为然。例如，在人体发生组织感染或脓肿部位周围注射局麻药时，因该部位堆积着较多的乳酸和其他酸性物质，致使pH下降影响了局麻药碱基的产生，从而导致麻醉效能减弱甚至失败。为此，必须应用较高浓度局麻药或在局麻药溶液中加入缓冲剂，以求pH接近于生理范围。

　　二、局麻药的分布

　　局麻药从注射部位经毛细血管吸收分布至各器官系统。首先承受药物负荷的是血液灌流好的器官，如心、脑、肝和肾脏，随后以较慢的速率再分布到灌流较差的肌肉、脂肪和皮肤;最终经生物转化，清除和排出至体外。局麻药的分布与各种药物的理化性质和各组织器官的血流量有关。时效较短的局麻药(如普鲁卡因、利多卡因)在体内呈二室分布模型，时效长、脂溶性高的局麻药(如丁卡因、布比卡因)则属三室分布模型。快速分布相是高灌流器官对局麻药摄取的结果，通常以快分布相半衰期(T1/2 α)表示。慢分布相主要是低灌流器官对局麻药的摄取。局麻药的生物转化和排泄称为γ相，T 1/2bγ的长短表示消除速度的快慢。

　　三、局麻药的生物转化和排泄

　　酯类局麻药主要通过假性胆碱酯酶水解，也有小部分局麻药以原型排出。不同药物水解速率不同，氯普鲁卡因最快，普鲁卡因居中，丁卡因最慢。假性胆碱酯酶主要存在于血浆中，肝细胞含量亦高，脑脊液甚微。

　　酰胺类局麻药主要通过肝微粒体酶、酰胺酶分解。经过N-脱羟后脱氨基等步骤生成2,6-二甲代苯酸。该类药物在肝内代谢的速率各不相同，代谢产物主要经肾排出，仅有不到5%以原型从尿排出。利多卡因还有小部分通过胆汁排泄。